C9orf69 Ativadores

Os activadores comuns de C9orf69 incluem, entre outros, Forskolin CAS 66575-29-9, Ionomicina CAS 56092-82-1, PMA CAS 16561-29-8, (±)-S-Nitroso-N-acetilpenicilamina CAS 79032-48-7 e Peróxido de hidrogénio CAS 7722-84-1.

Os activadores químicos do C9orf69 podem iniciar várias vias de sinalização intracelular que levam à sua ativação através de diferentes mecanismos. A forskolina, ao elevar os níveis intracelulares de cAMP, ativa indiretamente a proteína quinase A (PKA). A PKA activada pode então fosforilar o C9orf69, se este for um substrato para a PKA, levando à sua ativação. A ionomicina aumenta as concentrações de cálcio intracelular, que pode então ativar proteínas dependentes do cálcio que podem interagir com o C9orf69 ou modulá-lo. Do mesmo modo, o forbol 12-miristato 13-acetato (PMA) ativa a proteína quinase C (PKC), outra quinase capaz de fosforilar o C9orf69 ou de iniciar uma cascata que resulta na sua ativação. A S-Nitroso-N-acetilpenicilamina (SNAP) liberta óxido nítrico, estimulando a guanilato ciclase a aumentar os níveis de GMPc, potencialmente activando a proteína quinase G (PKG) que pode fosforilar o C9orf69. O peróxido de hidrogénio funciona como uma molécula de sinalização que pode levar à ativação de várias cinases, possivelmente afectando a atividade do C9orf69 através de vias de stress oxidativo.

Além disso, a anisomicina desencadeia a via MAPK, levando à ativação de proteínas cinases activadas pelo stress, como a JNK e a p38, que podem fosforilar e ativar o C9orf69. O ácido ocadaico, ao inibir as proteínas fosfatases, pode fazer com que o C9orf69 permaneça num estado fosforilado e ativo. A ouabaína, através da inibição da bomba Na+/K+-ATPase, aumenta indiretamente os níveis de cálcio intracelular, o que pode ativar o C9orf69. A tapsigargina perturba a homeostase do cálcio ao inibir a bomba SERCA, activando potencialmente o C9orf69 através de níveis elevados de cálcio citosólico. A briostatina 1 modula a atividade da PKC, o que pode resultar na ativação do C9orf69. O dibutiril-AMP, um análogo do AMPc, ativa diretamente a PKA, que pode então ativar o C9orf69 através da fosforilação. A calicilina A, um forte inibidor das proteínas fosfatases 1 e 2A, pode manter o C9orf69 num estado ativado, impedindo a sua desfosforilação. Estes produtos químicos, através de diferentes vias e mecanismos, podem todos contribuir para a ativação do C9orf69.