ACSS3 Inibidores

Os inibidores comuns do ACSS3 incluem, entre outros, o triclosan CAS 3380-34-5, o C75 (racémico) CAS 191282-48-1, o sal de sódio (+)-Etomoxir CAS 828934-41-4, o maleato de rac-perexilina CAS 6724-53-4 e o AICAR CAS 2627-69-2.

Os inibidores químicos da ACSS3 perturbam a sua função, interferindo com várias vias metabólicas que fornecem ou regulam a disponibilidade do seu substrato, a acetil-CoA. O oleato de sulfo-N-succinimidilo prejudica o metabolismo dos ácidos gordos ao inibir as proteínas de transporte dos ácidos gordos, conduzindo a uma diminuição dos níveis de acetil-CoA, que é essencial para a atividade da ACSS3. Do mesmo modo, o triclosan reduz a síntese de ácidos gordos, reduzindo assim a produção de acetil-CoA e, consequentemente, limitando a função da enzima. O C75, ao inibir a sintase dos ácidos gordos, altera o equilíbrio entre o malonil-CoA e o acil-CoA gordo, resultando numa redução do pool de acetil-CoA. O etomoxir e a perhexilina têm como alvo a carnitina palmitoiltransferase 1 e 2, respetivamente, levando a uma diminuição da β-oxidação dos ácidos gordos, o que, por sua vez, limita a disponibilidade de acetil-CoA para a ACSS3. O AICAR ativa a proteína quinase activada por AMP, que inibe a acetil-CoA carboxilase e diminui os níveis de malonil-CoA, restringindo indiretamente o fornecimento de substrato para a ACSS3.

Continuando com o tema da limitação da disponibilidade de substrato, a cerulenina e o TOFA também inibem a sintase dos ácidos gordos e a acetil-CoA carboxilase, respetivamente, reduzindo assim os níveis de malonil-CoA e diminuindo concomitantemente a concentração de acetil-CoA. O CPI-613 interfere com o ciclo do ácido tricarboxílico, inibindo a lipoamida desidrogenase, o que pode influenciar os níveis de acetil-CoA e, consequentemente, a atividade da ACSS3. O orlistato inibe as lipases gastrointestinais, o que reduz a hidrólise e a absorção de triglicéridos, levando a uma diminuição dos ácidos gordos disponíveis para a β-oxidação e, em última análise, resultando em níveis mais baixos de acetil-CoA. A inibição direta da acetil-CoA sintetase é conseguida pelo ST1326 e pelo GSK2837808A, que impedem a conversão do acetato em acetil-CoA, esgotando assim o substrato necessário para o funcionamento da ACSS3. Estes inibidores minam coletivamente a atividade da ACSS3, reduzindo a produção ou a disponibilidade de acetil-CoA através de várias intervenções metabólicas.