XPV阻害剤

一般的なXPV阻害剤としては、トリコスタチンA CAS 58880-19-6、オラパリブ CAS 763113-22-0、ベリパリブ CAS 912444-00-9、ルカパリブ CAS 283173-50-2、タラゾパリブ CAS 1207456-01-6が挙げられるが、これらに限定されない。

XPVタンパク質の化学的阻害剤は、主にXPVが働くDNA修復装置の負担を増加させる間接的なメカニズムによって機能する。ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤であるトリコスタチンAは、クロマチン構造を変化させ、遺伝子発現を変化させ、トランスレジオン合成によるDNA修復におけるXPVタンパク質の活性を間接的に阻害する。オラパリブ、ベリパリブ、ルカパリブ、タラゾパリブなどのPARP阻害剤は、PARPを介したDNA修復経路を阻害するため、DNA損傷の蓄積を招き、トランスレジオン合成を含む代替経路による修復が必要となる。これらの経路に対する要求の増大は、DNA修復装置の負担を悪化させることによって間接的にXPVタンパク質の機能に影響を与え、XPVタンパク質の活性阻害につながる可能性がある。同様に、NU7441はDNA-PKを阻害することにより、修復の需要をトランスレジオン合成にシフトさせ、XPVタンパク質の役割に影響を与える。

DNA損傷反応の様々な構成要素を標的とするその他の阻害剤も、XPVタンパク質の間接的阻害にさらに寄与している。ミリンはDNA二本鎖切断の修復に不可欠なMRN複合体を破壊し、その結果、修復されない病変の数が増加し、トランスレジオン合成経路を飽和させることによってXPVタンパク質を間接的に阻害する。KU-55933やKU-60019のようなATMキナーゼ阻害剤は、DNA二本鎖切断に対する反応を阻害し、トランスレジオン合成経路の負荷を増加させることにより、間接的にXPVタンパク質を阻害する。PI3キナーゼ阻害剤であるWortmanninとLY294002も、DNA-PKとATMを阻害し、DNA損傷を増加させ、XPVタンパク質が関与するトランスレシオン合成経路にストレスを与える。最後に、Chk1阻害剤であるPF-477736は、細胞周期のチェックポイント制御を破壊し、トランスレジオン合成によって管理されるDNAエラーの増加をもたらし、XPVタンパク質の活性を間接的に阻害する。これらの化学的阻害剤は、XPVタンパク質がバランスの取れた機能的なDNA修復ネットワークに依存していることを明らかにし、このネットワークの乱れが、ゲノムの安定性を維持するというタンパク質の重要な役割を間接的に阻害することを実証している。