USP50阻害剤

一般的なUSP50阻害剤としては、E-64 CAS 66701-25-5、Lactacystin CAS 133343-34-7、N-Ethylmaleimide CAS 128-53-0、ユビキチンE1阻害剤、PYR-41 CAS 418805-02-4、IU1 CAS 314245-33-5が挙げられるが、これらに限定されない。

USP50の化学的阻害剤は様々なメカニズムで作用し、ユビキチン化基質を処理するタンパク質の能力を損なう。E-64は、USP50の活性部位システイン残基に共有結合することにより、強力で不可逆的な阻害剤として機能し、プロテアーゼ活性を阻害する。同様に、N-エチルマレイミドは活性部位のシステイン残基のチオール基を標的にして修飾し、脱ユビキチン化プロセスを阻止する。USP50を阻害するもう一つのアプローチは、ユビキチンタンパク質へのアクセスを制限することである。ユビスタチンAは、基質上のユビキチン部位と結合することによってこれを達成し、USP50によるこれらのタンパク質からのユビキチンの切断を阻害する。PYR-41はユビキチン活性化酵素E1を阻害し、ユビキチン結合とUSP50の基質利用可能性を減少させ、その機能を制限する。VLX1570とb-AP15は、共にプロテアソームの脱ユビキチン化酵素を阻害することによって作用し、競合的阻害によってUSP50を飽和させるポリユビキチン化タンパク質の蓄積を引き起こす。

競合阻害のテーマを続けると、HBX 19818とNSC697923はそれぞれUSP7とUSP47を阻害する。これらの脱ユビキチン化酵素が阻害されると、ユビキチン結合タンパク質の濃度が上昇し、基質をめぐってUSP50と競合する。P5091は、USP7とUSP47に対して選択的であるが、同様の方法でUSP50の間接的な機能阻害にも寄与している。これらのDUBの阻害は、USP50を圧倒するユビキチン化タンパク質の蓄積を引き起こし、その活性を制限する。USP14を標的とするIU1は、ユビキチン鎖の分解を阻害し、それによってユビキチン化タンパク質の蓄積を増加させ、間接的にUSP50が効果的に機能する能力を制限する。最後に、WP1130は、USP50を含む脱ユビキチン化酵素の分解を促進することによって、USP50を破壊し、その結果、競合的相互作用によってUSP50を阻害しうるユビキチン化基質が蓄積する。