Smurf2阻害剤

一般的なSmurf2阻害剤としては、カフェ酸CAS 331-39-5、クルクミンCAS 458-37-7、LY 364947 CAS 396129-53-6、SB 431542 CAS 301836-41-9、レスベラトロールCAS 501-36-0が挙げられるが、これらに限定されない。

Smurf2阻害剤のクラスは、多様な化合物を包含しており、それぞれがSmurf2活性を直接あるいは複雑な細胞経路を通して間接的に調節するように戦略的に設計されている。様々な植物に含まれるポリフェノール化合物であるカフェ酸は、トランスフォーミング成長因子β（TGF-β）シグナル伝達経路に影響を及ぼすことで、Smurf2の強力な間接的阻害剤として登場した。対照的に、LY364947やA83-01のような化合物は、TGF-β受容体を特異的に標的とすることで、より直接的な経路でSmurf2を阻害する。ピラゾール誘導体であるLY364947は、Smurf2のリクルートメントとそれに続くTGF-β受容体のユビキチン化を阻害することによって機能する。この選択的干渉は、TGF-βシグナル伝達経路におけるSmurf2の制御的役割を抑制し、Smurf2が介在する細胞事象を減弱させる標的アプローチを提供する。もうひとつのTGF-β受容体阻害剤であるA83-01も同様の原理で作用し、Smurf2阻害の有効な戦略としてTGF-β受容体調節の重要性をさらに強調している。

NEDD8活性化酵素（NAE）の直接阻害剤であるTAK-243は、カリン-リングリガーゼ（CRL）の機能を阻害することによって作用する、Smurf2阻害剤の別個のクラスを代表するものである。Smurf2はCRLの基質であるため、TAK-243によるneddylation阻害はSmurf2のユビキチン化を阻害し、タンパク質を安定化させ、基質のユビキチン化に利用できる量を制限する。NSC23766やAmlexanoxのような化合物は、それぞれRhoA経路やTAK1/MAPK経路に影響を与えることで、間接的にSmurf2の活性を減弱させる。NSC23766は、RhoA特異的グアニンヌクレオチド交換因子（GEF）の選択的阻害剤であり、RhoAの活性化を阻害し、Smurf2の安定性と細胞内局在に影響を与える。一方、Amlexanoxは、TAK1/MAPK経路を標的とし、TAK1の活性化を阻害することで、Smurf2の発現と安定性を調節する。Smurf2阻害剤の最後を飾るのは、NEDD8活性化酵素（NAE）を直接阻害するMLN4924である。MLN4924は、TAK-243と同様の原理で、NEDD化を阻害することによりCRLの機能を破壊し、Smurf2を安定化させ、基質のユビキチン化を制限する。