Sir2阻害剤

一般的なSir2阻害剤には、スプリトマイシン（CAS 5690-03-9）、シルチノール（CAS 410536-97-9）、ジヒドロクマリン（CAS 119-84-6）、ニコチンアミド（CAS 98-92-0）、スラミンナトリウム（CAS 129-46-4）などがあるが、これらに限定されない。

Sir2ファミリータンパク質は、sirtuinsとも呼ばれ、多様な細胞機能を持つNAD+依存性脱アセチル化酵素の保存されたクラスを代表するものです。 その中でも、Sir2（サイレント・インフォメーション・レギュレーター2）タンパク質は、遺伝子サイレンシング、DNA修復、細胞代謝など、さまざまな生物学的プロセスを制御する上で重要な役割を果たしていることで広く知られています。 酵母で最初に同定されたSir2タンパク質は、細菌からヒトに至るまで進化の過程で保存されており、細胞の恒常性維持に不可欠なものであることを示しています。機能的には、Sir2タンパク質は脱アセチル化酵素活性を示し、ヒストンおよび非ヒストンタンパク質のLys残基からアセチル基を除去する触媒作用を担っています。この脱アセチル化活性はニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD+）の消費と結びついており、Sir2の機能は細胞のエネルギー状態と関連しています。

Sir2タンパク質の阻害は、Sir2阻害剤とも呼ばれ、脱アセチル化活性の原因となる保存された触媒ドメインを標的とします。いくつかのメカニズムがSir2タンパク質の阻害に寄与しており、その包括的な目標は、NAD+依存性の脱アセチル化機能を破壊することです。その有力なアプローチの一つは、NAD+の構造を模倣する低分子化合物を開発し、それによってNAD+とSir2の触媒部位との結合を競合的に阻害するというものです。この干渉により、標的タンパク質の酵素による脱アセチル化が抑制され、Sir2の活性に影響を受ける細胞プロセスに変化が生じます。Sir2阻害の別のメカニズムとしては、Sir2タンパク質の基質結合部位を特異的に標的とする化合物の開発があります。Sir2と基質タンパク質の相互作用を妨げることで、これらの阻害剤は脱アセチル化プロセスを中断させ、結果としてクロマチン構造、遺伝子発現、その他の細胞機能への影響を遮断します。 さらに、NAD+の細胞内利用可能性を調節することに焦点を当て、Sir2タンパク質の全体的な活性に影響を与える戦略もあります。 薬理学的または遺伝学的な手段でNAD+のレベルを変化させることで、Sir2の機能に影響を与え、その脱アセチル化活性と細胞への影響を間接的に遮断する手段となります。