RNF214阻害剤

一般的な RNF214 阻害剤には、MG-132 [Z-Leu-Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6、ラクタシスチン CAS 133343- 34-7、エポキシコマイシン CAS 134381-21-8、ボルテゾミブ CAS 179324-69-7、カーフィルゾミブ CAS 868540-17-4 に限定されるものではない。

RNF214の化学的阻害剤は、主にユビキチン-プロテアソーム経路を阻害することにより、様々なメカニズムでその機能を阻害する。MG-132、ラクタシスチン、エポキソマイシン、ボルテゾミブ、カーフィルゾミブは、ユビキチン化タンパク質の分解を止めるプロテアソーム阻害剤である。プロテアソームはこれらのタグ付き分子の分解を担っているため、これらの化学物質によって阻害されると、通常は破壊される運命にあるタンパク質が蓄積することになる。RNF214は基質の適切な回転をプロテアソームの活性に依存しているため、この蓄積はRNF214を機能しない複合体に隔離したり、その酵素能力を圧倒したりする。同様に、ラクタシスチンの前駆体であるクラスト-ラクタシスチンβ-ラクトンも同じ作用機序を持ち、RNF214の基質を安定化させ、RNF214の正常な機能を阻害する。

一方、MLN4924はNEDD8活性化酵素を破壊し、ユビキチン・プロテアソーム系の機能にとって重要なネディレーションプロセスを乱す。これは基質プロセッシングを阻害することにより、間接的にRNF214に影響を与える可能性がある。PYR-41は、ユビキチン活性化酵素E1を阻害することにより、上流のユビキチン化プロセスを標的とし、その結果、細胞内でのユビキチン化が減少し、ユビキチン化された基質の利用可能性が低下するため、RNF214の活性が低下する可能性がある。IU1とHBX19818は、それぞれ特異的な脱ユビキチン化酵素であるUSP14とUSP7を阻害する。USP14とUSP7は通常タンパク質からユビキチンを除去するが、ユビキチンの動態を変化させる可能性があり、基質認識とユビキチン化におけるRNF214の役割が問われる。最後に、ユビスタチンAとNSC632839は、それぞれプロテアソームと複数の脱ユビキチン化酵素へのユビキチンの結合を阻害し、ユビキチン化タンパク質レベルの上昇をもたらす。