RNF180 アクチベーター

一般的なRNF180活性化剤には、亜鉛CAS 7440-66-6、MG-132 [Z-Leu- Leu-Leu-CHO]CAS 133407-82-6、SMER28 CAS 307538-42-7、Triton X-100 CAS 9002-93-1およびEpoxomicin CAS 134381-21-8が含まれるが、これらに限定されない。

RNF180アクチベーターは、RNF180の機能的活性を異なる細胞メカニズムによって間接的に刺激する一連の化合物である。ジンクピリチオンのような化合物は、亜鉛レベルを増強することにより、補酵素として亜鉛に依存するRNF180のユビキチンリガーゼ活性を増強する可能性がある。同様に、MG132、エポキソマイシン、ボルテゾミブなどのプロテアソーム阻害剤は、ユビキチン化タンパク質の分解を阻害し、基質タンパク質の蓄積を可能にすることで間接的にRNF180の活性を増幅させる。この蓄積は、RNF180のリガーゼ活性をより明白にするだけでなく、その発現や活性を増強するフィードバック機構を刺激する可能性もある。オートファジー活性化因子SMER3と非イオン性可溶化剤Triton X-100は、それぞれタンパク質のターンオーバーを促進し、膜タンパク質を可溶化することにより、RNF180のユビキチン化に利用可能な基質のプールを増加させる可能性がある。MLN4924は、NEDD8活性化酵素を阻害することで、RNF180がネディル化によって制御されている場合、その分解を防ぐことによってRNF180をアップレギュレートする可能性があり、RNF180の安定性とその活性を高める方法を示唆している。

さらに、ニクロサミド、17-AAG、ピペロングミンのような細胞ストレス因子は、ユビキチン-プロテアソーム系のアップレギュレーションを含む細胞ストレス応答を活性化し、その中でRNF180の役割を間接的に高めると考えられている。ニクロサミドはミトコンドリア機能を破壊し、17-AAGはシャペロンが介在するタンパク質のフォールディングを阻害し、ピペロングミンは活性酸素種を増加させる。これらはすべて、ストレス条件下でプロテオスタシスを維持しようとする細胞の試みの一部として、RNF180が介在するユビキチン化に対する要求の増大につながる可能性がある。クロロキンとウィザフェリンAは、それぞれリソソーム機能とプロテアソーム活性を阻害する作用によって、ユビキチンリガーゼ活性の亢進を必要とする細胞環境を作り出し、細胞が分解される運命にあるタンパク質のレベルの上昇を管理しようとする際に、RNF180の機能を刺激する可能性がある。これらの活性化因子は、ユビキチン-プロテアソーム系に収束する様々な経路や過程に影響を与えることで、RNF180の発現や活性部位への結合を直接増加させることなく、RNF180の活性を増強する多面的なアプローチを提供する。