RNF113A1阻害剤

一般的なRNF113A1阻害剤には、ラクタシスチンCAS 133343-34-7、MLN 4924 CAS 905579-51-3、ボルテゾミブCAS 179324-69-7、MG-132 [Z-Leu-Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6、およびエポキソマイシン CAS 134381-21-8。

RNF113A1の化学的阻害剤は、そのE3ユビキチン-タンパク質リガーゼ活性を間接的に阻害する様々なメカニズムを利用している。Clasto-Lactacystinβ-lactone、Bortezomib、MG132、Epoxomicin、Lactacystin、Carfilzomib、Oprozomibはすべてプロテアソーム阻害剤であり、RNF113A1が通常分解をマークするタンパク質の蓄積を引き起こす可能性がある。クラスト-ラクタシスチンβ-ラクトンは、プロテアソーム20Sサブユニットに不可逆的に結合することで、これらのタンパク質の分解を阻止する。同様に、プロテアソーム阻害剤として知られるボルテゾミブは、RNF113A1が標的とするユビキチン化タンパク質の分解を阻害し、基質過剰を引き起こす。MG132とラクタシスチンはポリユビキチン化タンパク質の分解を特異的に阻害し、エポキソミシンはプロテアソームを選択的に標的として同じ効果を達成する。同様のプロテアソーム阻害作用を持つカルフィルゾミブは、RNF113A1の基質の蓄積を確実にし、経口生物学的利用可能なプロテアソーム阻害剤であるオプロゾミブも、これらの基質の蓄積に寄与する。

一方、MLN4924は、SCF型E3ユビキチンリガーゼを制御するneddylationプロセスに必要なNEDD8活性化酵素を阻害する。RNF113A1はカリンベースのE3リガーゼではないが、RNF113A1が働くユビキチン・プロテアソーム系全体は、この経路の阻害によって影響を受ける。PYR-41はユビキチン活性化酵素E1を標的とし、ユビキチン結合の減少をもたらし、RNF113A1が基質を修飾する能力を制限する。IU1とHBX 41,108は、脱ユビキチン化酵素を阻害することで機能する。IU1はUSP14を標的とし、ユビキチン化タンパク質の分解速度を変化させ、HBX 41,108はUSP7を標的とし、ユビキチン-タンパク質結合体の回転に影響を与え、それによってユビキチン化の平衡に影響を与え、間接的にRNF113A1のリガーゼ活性に影響を与える。これらの阻害剤は、プロテアソーム機能、ユビキチン結合、脱ユビキチン化プロセスの間に複雑な関係があり、RNF113A1のタンパク質制御における役割を支配していることを示している。