RHAMM阻害剤

一般的なRHAMM阻害剤としては、イマチニブCAS 152459-95-5、トラメチニブCAS 871700-17-3、BEZ235 CAS 915019-65-7、KPT 330 CAS 1393477-72-9および(+/-)-JQ1が挙げられるが、これらに限定されない。

RHAMM阻害剤は、細胞の移動、増殖、分化を含む様々な細胞プロセスに関与するヒアルロン酸を介した運動性レセプターであるRHAMMの活性を調節できる化学物質の一種である。これらの阻害剤はRHAMMを直接標的にするか、あるいはRHAMMが関与する様々な生化学的経路に影響を与える。その一例がイマチニブで、主にBCR-ABL、PDGFR、c-KITを標的とするチロシンキナーゼ阻害剤である。これらのキナーゼを阻害することにより、イマチニブはミトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）経路のタンパク質である細胞外シグナル調節キナーゼ（ERK）との相互作用を阻害し、RHAMMの下流のシグナル伝達に影響を与えることができる。MEK阻害剤であるトラメチニブもMAPK経路におけるERKの活性化を阻害し、RHAMMを間接的に阻害する。阻害剤はPI3K/mTOR経路も標的とすることができ、例えばPI3K/mTOR二重阻害剤のダクトリシブやmTOR阻害剤のラパマイシンがある。RHAMMがPI3K/mTORシグナル伝達に関与していることを考えると、この経路を阻害することはRHAMMを間接的に阻害することになる。RHAMMはその機能性のためにPI3K/mTORシグナル伝達に関与していることが知られているので、これらの阻害剤の作用はRHAMM活性の低下につながる。

RHAMMを阻害するもう一つの方法は、Exportin 1（XPO1）の阻害剤であるSelinexorのように、タンパク質の核内輸出を標的とすることである。XPO1を阻害することにより、RHAMMの核外輸送を減少させ、その機能を阻害することができる。この阻害法は、細胞局在におけるRHAMMの役割と、細胞内の位置によってその機能が制御されるという事実に基づいている。さらに別のクラスのRHAMM阻害剤には、BRD4阻害剤であるJQ1のような転写阻害剤がある。最後に、ソラフェニブやダサチニブのようなマルチキナーゼ阻害剤、そしてBCL-2阻害剤Venetoclaxがある。ソラフェニブは特にRAFキナーゼを標的とし、それによってMAPK経路の活性化を抑え、間接的にRHAMMの活性を低下させることができる。ダサチニブはBCR-ABLとSRCファミリーキナーゼを標的とし、これらのキナーゼとの相互作用を阻害することでRHAMMの下流シグナル伝達を阻害する。ベネトクラクスはRHAMMが関与するアポトーシスに影響を与え、間接的にRHAMM活性に影響を与える。