PSMD12阻害剤

一般的なPSMD12阻害剤には、ボルテゾミブ CAS 179324-69-7、カーフィルゾミブ CAS 868540-17-4、MG-132 [Z-Leu - Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6、Oprozomib CAS 935888-69-0、Ixazomib CAS 1072833-77-2。

PSMD12の化学的阻害剤は、ユビキチンでタグ付けされた不要なタンパク質やミスフォールドしたタンパク質の分解を担う複雑なタンパク質集合体であるプロテアソームとの相互作用によって特徴づけられる。これらの阻害剤は、PSMD12が重要な構成要素であるプロテアソーム内の活性部位に結合することで効果を発揮し、タンパク質の機能を停止させる。ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、MG-132、オプロゾミブ、マリゾミブ、イキサゾミブ、デランゾミブ、ラクタシスチン、エポキソマイシン、サリノスポラミドA、MLN9708、CEP-18770はすべて26Sプロテアソームのタンパク質分解活性を標的とする化合物であり、PSMD12の機能的寄与を直接阻害する。

ボルテゾミブとカーフィルゾミブは、PSMD12に関連するサブユニットを含む触媒コアに結合することにより26Sプロテアソームを阻害し、ユビキチン化タンパク質の分解を阻害することが知られている。MG-132はさらに、PSMD12が活性を持つプロテアソームの活性部位に可逆的に結合することで、プロテアソームのプロテアーゼ活性を阻害する。同様に、オプロゾミブはこれらの活性部位に結合することでプロテアソーム複合体を不活性化し、複合体内でのPSMD12の役割を直接阻害する。20Sコア粒子に不可逆的に結合するマリゾミブの作用は、プロテアソーム全体の機能を妨げることによってPSMD12の活性に影響を与える。イキサゾミブは、20Sプロテアソームを選択的かつ可逆的に阻害することにより、この複合体内のPSMD12の活性を損なう。デランゾミブはプロテアソームのキモトリプシン様活性を特異的に阻害し、これはPSMD12のタンパク質分解機能に必須である。ラクタシスチンはプロテアソームの活性部位に不可逆的に結合し、PSMD12が促進するタンパク質分解機能を特異的に阻害する。エポキソミシンはプロテアソームの活性部位に共有結合で結合し、タンパク質分解活性におけるPSMD12の役割を直接阻害する。最後に、MLN9708は一旦活性化されるとプロテアソームに結合し、複合体内のPSMD12の機能を含むプロテアソームの酵素活性を阻害し、PSMD12が不可欠な役割を果たすタンパク質分解機構を効果的に停止させる。