ORC5阻害剤

一般的なORC5阻害剤としては、Aphidicolin CAS 38966-21-1、Camptothecin CAS 7689-03-4、Etoposide (VP-16) CAS 33419-42-0、Mitoxantrone CAS 65271-80-9およびActinomycin D CAS 50-76-0が挙げられるが、これらに限定されない。

ORC5の化学的阻害剤は様々なメカニズムで作用し、DNA複製の開始におけるタンパク質の役割を損なう。例えば、アフィジコリンはDNAポリメラーゼαとδを標的とすることで、DNA合成経路を遮断し、複製フォークの進行が停止することで間接的にORC5の活性を阻害する。同様に、カンプトテシンとβ-ラパコンは、それぞれトポイソメラーゼIとトポイソメラーゼ酵素を阻害することにより、DNAのねじれひずみの蓄積やDNA鎖の切断を引き起こす。これらの作用は、ORC5が本質的に関与している複製起点におけるDNAの巻き戻しや弛緩を阻害する。トポイソメラーゼII阻害剤であるエトポシドとミトキサントロンもDNA鎖切断を誘発し、複製フォークの構造を阻害するため、間接的にORC5の機能を阻害する。さらに、アクチノマイシンDは、そのインターカレーション作用によって、ORC5が働く複製複合体の集合を物理的にブロックすることができる。一方、ダウノルビシンのインターカレーション作用とトポイソメラーゼII阻害作用は、同様に、複製の開始と進行におけるORC5の役割に影響を与える可能性がある。

シタラビンやゲムシタビンのようなヌクレオシドアナログはDNAに取り込まれ、DNA複製中に鎖終結を引き起こす。タンパク質の輸送を阻害するブレフェルジンAとN-結合型グリコシル化を阻害するツニカマイシンは、いずれもDNA複製の開始に不可欠なタンパク質の局在を誤らせたり、機能を低下させたりする可能性があり、ORC5の活性に影響を与える。トリプトリドによるRNAポリメラーゼIIの阻害は、様々なタンパク質の合成を減少させ、ORC5が効果的に機能するために必要な複製因子の利用可能性を制限する可能性がある。