MMR2阻害剤

一般的なMMR2阻害剤としては、カフェインCAS 58-08-2、オラパリブCAS 763113-22-0、エトポシド（VP-16）CAS 33419-42-0、カンプトテシンCAS 7689-03-4、メトトレキサートCAS 59-05-2が挙げられるが、これらに限定されない。

MMR2の化学的阻害剤には、細胞内でミスマッチ修復に重要な役割を果たすタンパク質の能力を阻害する様々な化合物が含まれる。ホスホジエステラーゼ阻害剤であるカフェインは、細胞内のcAMPを増加させ、プロテインキナーゼAを活性化する。このキナーゼの活性化はMMR2のリン酸化につながり、タンパク質の活性を変化させ、DNAのミスマッチを修復する能力を効果的に低下させる。同様に、オラパリブはPARP阻害剤としての作用により、一本鎖DNA切断の蓄積を引き起こす。これらの切断はDNA修復機構をミスマッチ修復以外の経路に向かわせ、間接的にMMR2に負担をかけ、その修復機能を阻害する。

エトポシドやカンプトテシンなどの薬剤はトポイソメラーゼを標的とし、DNA-トポイソメラーゼ複合体を安定化させ、DNA鎖の結合を阻害する。その結果、DNA切断が蓄積し、MMR2を含む細胞修復機構を圧倒し、その機能を間接的に阻害する。メトトレキサートはジヒドロ葉酸還元酵素を阻害することにより、ヌクレオチドプールを枯渇させ、DNAミスマッチを増加させる。これらのミスマッチはMMR2の修復能力を超え、その活性を間接的に阻害することになる。同様に、シスプラチンはDNA付加体や架橋を形成することにより、MMR2タンパク質を隔離し、その修復能力を使い果たす可能性がある。一方、マイトマイシンCはDNA鎖間に架橋を導入することにより、DNA修復システムを圧倒し、正常なミスマッチ修復機能から逸脱させる可能性がある。さらに、アフィジコリンとヒドロキシ尿素は、それぞれDNAポリメラーゼとリボヌクレオチド還元酵素を阻害することにより、複製ストレスとDNA修復に必要な基質の減少をもたらす。これはMMR2の修復能力を飽和させ、ゲノムの完全性を維持する能力に負担をかける。最後に、5-フルオロウラシルは代謝された後、DNAへのウラシル取り込みの増加を引き起こし、MMR2の修復能力を圧倒する可能性がある。また、アクチノマイシンDはDNAにインターカレートすることにより、複製と転写を阻害し、MMR2タンパク質が処理しなければならない多数のDNA病変を引き起こし、間接的にその機能を阻害する可能性がある。