MLL3阻害剤

一般的なMLL3阻害剤には、UNC1999 CAS 1431612-23-5、9-[5-デオキシ-5-[[シス-3-[2-[6-(1,1-ジメチルエチル)-1 H-ベンズイミダゾール-2-イル]エチル]シクロブチル]（1-メチルエチル）アミノ]-β-D-リボフラノシル]-9H-プリン-6-アミン CAS 1380288-87-8、GSK126、(S)-2-(4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H- チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-6-イル)-N-(4-ヒドロキシフェニル)アセトアミド CAS 202590-98-5 および SGC-CBP30 CAS 1613695-14-9。

MLL3は混合系白血病3としても知られ、ヒストンリジンメチル化酵素のMLL（混合系白血病）ファミリーのメンバーである。これらの酵素は、ヒストン蛋白質、特に転写活性化に関連する修飾であるヒストンH3リジン4（H3K4）のメチル化を触媒することにより、遺伝子発現のエピジェネティック制御に重要な役割を果たしている。MLL3は、H3K4上のモノ、ジ、トリメチル化マークの沈着に関与しており、これらのマークは、発生、分化、増殖などの様々な細胞プロセスに不可欠な遺伝子発現プログラムの活性化に必要な、転写寛容なクロマチン状態の形成に寄与している。重要なエピジェネティック制御因子として、MLL3は転写制御複合体やクロマチン修飾酵素と会合することによってその機能を発揮し、正常な細胞機能に必要な遺伝子発現パターンの正確な空間的・時間的制御を編成している。

MLL3の活性阻害は、その触媒機能、タンパク質間相互作用、あるいは細胞内局在を破壊する様々なメカニズムによって達成することができる。一般的な戦略の一つは、MLL3の触媒SETドメインを標的とする低分子阻害剤の開発であり、それによってメチル基転移酵素活性を阻害し、ヒストンH3へのメチル基の沈着を阻害する。さらに、機能的なMLL3を含む複合体の形成に不可欠なタンパク質間相互作用を阻害することで、標的遺伝子へのMLL3のリクルートとそれに続くクロマチン修飾を阻害することができる。さらに、MLL3活性を制御する上流のシグナル伝達経路や翻訳後修飾を調節することも、阻害の有効な手段となり得る。MLL3によって媒介される遺伝子発現のエピジェネティックな制御に干渉することで、阻害戦略は、MLL3調節異常の機能的帰結を研究し、MLL3関連疾患を標的とした介入を探求する道を提供する。