MAP3K6阻害剤

一般的なMAP3K6阻害剤としては、SP600125 CAS 129-56-6、PD 98059 CAS 167869-21-8、U-0126 CAS 109511-58-2、SB 203580 CAS 152121-47-6およびDoramapimod CAS 285983-48-4が挙げられるが、これらに限定されない。

MAP3K6の化学的阻害剤は、MAPKシグナル伝達カスケード内の様々なポイントを通して作用し、機能的阻害を達成することができる。JNK阻害剤として知られるSP600125は、MAP3K6が関与するMAPK経路の下流キナーゼを標的とする。JNKを阻害することにより、SP600125は、MAP3K6の活性化によって通常生じるはずのシグナル伝達のリレーを効果的に中断し、MAP3K6が通常促進するはずの下流への作用を停止させる。同様に、PD98059とU0126は、MAP3K6の下流で働くもう一つのキナーゼであるMEKの阻害剤である。これらの化合物は、MEKがMAPK経路の鍵となるERKを活性化するのを阻害する。シグナル伝達カスケードが阻害されると、経路の流れが妨げられ、MAP3K6が正常な生物学的作用を発揮できなくなるため、MAP3K6の間接的な機能阻害につながる。

SB203580、BIRB 796、LY2228820のような化合物は、さらに間接的な阻害の線に沿って、p38 MAPキナーゼを標的とし、MAP3K6の下流でシグナル伝達経路を混乱させる。p38 MAPKの活性を阻害することにより、これらの阻害剤は、ストレス応答とサイトカイン産生におけるMAP3K6の影響を否定する。ソラフェニブ、スニチニブ、ダサチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブなど、より広いスペクトルを持つキナーゼ阻害剤は、MAPK経路の一部であるか、MAPK経路と相互作用する他のキナーゼや受容体を標的とすることで、MAP3K6を機能的に阻害することができる。例えば、ソラフェニブのRafキナーゼに対する活性やスニチニブの受容体チロシンキナーゼに対する影響は、これらのキナーゼがMAPK経路の上流制御因子であるという事実のために、MAP3K6活性の低下をもたらす可能性がある。ダサチニブによるSrcファミリーキナーゼの阻害、およびゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブによるEGFR阻害はすべて、通常であればMAP3K6を活性化するはずのシグナル伝達を減衰させ、それによって通常の細胞応答を妨げてタンパク質を機能的に阻害する。