LTA4H アクチベーター

一般的なLTA4H活性化剤としては、Bestatin CAS 58970-76-6、SC 57461A CAS 423169-68-0、Zileuton CAS 111406-87-2およびLY-255283 CAS 117690-79-6が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

LTA4H活性化剤は、ロイコトリエン合成経路の調節を通して間接的にLTA4Hの酵素活性を高める多様な化合物群である。例えば、ベスタチンはアミノペプチダーゼを阻害することにより上流に作用し、LTA4Hによる強力な炎症性メディエーターLTB4への変換に利用可能なLTA4の濃度を高め、LTA4H活性を高めると考えられる。同様に、ZileutonとMK-886は、それぞれ5-リポキシゲナーゼとFLAPを選択的に阻害することにより、アラキドン酸代謝産物の競合を減少させ、間接的にLTA4H基質の利用可能性を相対的に増加させる。この結果、阻害剤としての主な役割にもかかわらず、LTB4の産生が促進される可能性がある。GSK2190915やA-64077のような化合物は、FLAPも標的とすることで、このメカニズムをさらに裏付けており、LTA4Hに対するLTA4基質の利用可能性を増加させるという、いくつかの活性化因子に共通する戦略を示唆している。

一方、LY255283やCP-105696のようなロイコトリエンB4受容体拮抗薬は、LTB4に対するフィードバック要求を作り出すことによって間接的にLTA4H活性を促進し、その結果LTA4Hの酵素作用が増大すると考えられる。ONO-4057も同様で、ロイコトリエンB4に対する阻害作用が、阻害されたシグナル伝達を補うために、LTA4Hを介したLTB4の合成の増加に拍車をかける可能性がある。これらの活性化因子は、その主要な作用機序は様々であるにもかかわらず、酵素の発現を直接活性化したりアップレギュレーションしたりすることなく、炎症性ロイコトリエンを産生するLTA4Hの役割を高めることに寄与している。