LPAAT-γ阻害剤

一般的なLPAAT-γ阻害剤としては、Triacsin C Solution in DMSO CAS 76896-80-5、Propranolol CAS 525-66-6、Chlorpromazine CAS 50-53-3、Miltefosine CAS 58066-85-6およびD609 CAS 83373-60-8が挙げられるが、これらに限定されない。

LPAAT-γの化学的阻害剤は、脂質合成経路に関与する様々な酵素や基質を標的とすることにより、いくつかの生化学的メカニズムを通じてその活性を阻害することができる。例えばトリアクシンCは、遊離脂肪酸から脂肪アシル-CoAへの変換に不可欠な長鎖アシル-CoA合成酵素を阻害する。この段階は、LPAAT-γがホスファチジン酸を合成するための基質を提供するのに重要であるため、その阻害は、LPAAT-γの酵素作用に対するこれらの基質の利用可能性を効果的に低下させる。同様に、プロプラノロールとクロルプロマジンはホスホリパーゼA2の活性を阻害し、LPAAT-γの直接基質であるリゾホスファチジン酸レベルの減少をもたらし、その機能的活性を低下させる。さらに、クロルプロマジンはホスホリパーゼDも阻害し、LPAAT-γの基質プールをさらに減少させる。ミルテホシンは脂質代謝を阻害し、LPAAT-γの機能に不可欠な成分であるホスファチジルコリンの合成を阻害するため、LPAAT-γの活性に必要な脂質バランスが崩れる。

RHC-80267やD609のような他の阻害剤は、LPAAT-γが働く経路の中間代謝産物であるジアシルグリセロールを生成する酵素に作用する。RHC-80267はジアシルグリセロールリパーゼを阻害し、D609はホスファチジルコリン特異的ホスホリパーゼCを標的とし、両者ともジアシルグリセロールレベルの低下をもたらし、ひいてはLPAAT-γの反応過程に利用可能な反応物質を制限する。FIPIはホスホリパーゼD阻害剤として、ホスファチジン酸産生の減少を引き起こし、基質利用可能性の減少によりLPAAT-γを阻害する。セルレニンとペルヘキシリンは、それぞれ脂肪酸合成酵素とカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼを阻害することにより、LPAAT-γの基質である脂肪酸とアシル-CoAのレベルを低下させ、最終的にLPAAT-γを機能的に阻害する。イミプラミンは、リン脂質への脂肪酸の取り込みに影響するため、LPAAT-γの基質利用性を制限する。マヌマイシンAは、ファルネシルトランスフェラーゼを阻害することで、脂質の生合成を阻害し、LPAAT-γ活性に必須な代謝産物の減少につながる。最後に、PI3K阻害剤であるLY294002は、LPAAT-γの活性に不可欠な脂質環境を維持するホスファチジルイノシトールのレベルを変化させることにより、間接的にLPAAT-γに影響を与える。