LIT-1 アクチベーター

一般的なLIT-1活性化剤には、GSK-3 Inhibitor IX CAS 667463-62-9、Kenpaullone CAS 142273-20-9、(±)-Bay K 8644 CAS 7 1145-03-4、MG-132 [Z-Leu-Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6、および LY 294002 CAS 154447-36-6。

モデル生物である線虫（C. elegans）では、LIT-1は発生期の細胞シグナル伝達に重要な役割を果たすキナーゼである。従って、LIT-1の活性化因子は、LIT-1のキナーゼ活性を増加させるか、シグナル伝達能力を増強する分子であると考えられる。これらの活性化因子は、LIT-1タンパク質と直接相互作用し、活性部位やアロステリック部位に結合して触媒作用を増強する。あるいは、LIT-1シグナル伝達経路の制御成分と相互作用して、経路全体の出力を増幅するのかもしれない。LIT-1活性化因子の化学構造は、タンパク質の活性化と制御機構の複雑さ、そしてLIT-1やその関連経路成分と効果的かつ選択的に相互作用するために必要な特異性を反映して、多様である可能性が高い。

このクラスのLIT-1活性化因子の分子を同定し、説明するためには、LIT-1の構造と機能を分子レベルで理解するための系統的研究が必要である。X線結晶構造解析のような構造生物学的手法を用いて、LIT-1の3次元構造を決定し、活性化因子分子との結合部位を明らかにする。この構造情報があれば、計算化学を使ってLIT-1と活性化剤候補化合物のライブラリーとの相互作用をシミュレートし、どれがキナーゼ活性を調節するのに最も親和性が高く有効かを予測することができる。このようなイン・シリコ・スクリーンから有望な候補が同定されれば、合成化学者がその分子を合成し、様々な生化学的アッセイでテストすることになる。これらのアッセイには、LIT-1の基質のリン酸化状態をモニターすることも含まれる。リン酸化の増加は、活性化因子の存在によるキナーゼ活性の亢進を示唆するからである。さらに、遺伝子解析や表現型解析を用いて、細胞や生物全体におけるLIT-1依存性のシグナル伝達経路に対する化合物の影響を評価することもできる。このような厳密な探索と最適化の過程を経て、LIT-1活性化物質という新たなクラスに分類される、それぞれユニークな構造と機能を持つ化合物の特徴が明らかにされるであろう。