LIN-44阻害剤

一般的なLIN-44阻害剤としては、SB 431542 CAS 301836-41-9、IWP-2 CAS 686770-61-6、XAV939 CAS 284028-89-3、Wnt-C59 CAS 1243243-89-1およびPRI-724 CAS 1422253-38-0が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

LIN-44の化学的阻害剤は、Wntカスケードの様々な段階を標的とすることにより、このタンパク質が関与するシグナル伝達経路を破壊することができる。D4476は、Wntタンパク質のリン酸化に関与するキナーゼであるカゼインキナーゼ1を阻害することにより作用する。したがって、D4476によるCK1の阻害は、LIN-44がその活性のために必要とする翻訳後修飾を阻害する可能性がある。同様に、IWP-2とLGK-974はWntタンパク質のパルミトイル化に必要な酵素であるporcupineの活性を阻害する。LIN-44はWntファミリーのメンバーであるため、これらの阻害剤によってポルキュピンが阻害されると、LIN-44の必要なパルミトイル化が阻害され、シグナル伝達に関与する能力が阻害される。

さらにシグナル伝達経路の下流では、XAV-939とJW55がタンキラーゼの機能を阻害し、アクシンの安定化とそれに続くβ-カテニンの分解を促進する。LIN-44シグナル伝達は、下流の転写プログラムを活性化するためにβ-カテニンの利用可能性に依存しており、これらの阻害剤はβ-カテニンレベルを低下させることによって経路を阻害する。KY02111は、β-カテニン破壊複合体の一部を形成するGSK-3β活性の増強を通してβ-カテニンの分解を促進することにより、この過程に寄与する。さらに、CCT251545はTCF4を阻害することによってWntシグナルを破壊し、LIN-44がその効果を発揮するのに必要なβ-カテニンとTCF4の複合体形成を妨げる。PRI-724とICG-001はともに、β-カテニンとWnt標的遺伝子の転写に必要なコアクチベーターであるCBPとの相互作用を阻害することによって作用する。β-カテニン／CBP複合体の形成を阻害することにより、これらの阻害剤は通常LIN-44によって媒介される転写活性化を阻害する。CGP049090とFH535もβ-カテニンを介する転写を標的とするが、それぞれTCF/β-カテニン複合体とβ-カテニン/TCFを介する転写の阻害を介して、LIN-44シグナル伝達活性の同様のダウンレギュレーションをもたらす。WIKI4は、JW55やXAV-939と同様にタンキラーゼに作用することから、細胞内でのLIN-44の機能制御におけるβ-カテニン制御の重要な役割がさらに強調された。