Jagged阻害剤

一般的なJagged阻害剤としては、DAPT CAS 208255-80-5、LY411575 CAS 209984-57-6、RO-4929097 CAS 847925-91-1、MK-0752 CAS 471905-41-6およびPF-3084014 CAS 1290543-63-3が挙げられるが、これらに限定されない。

Jaggedの化学的阻害剤は、遺伝子発現の制御を通じて細胞の運命を決定する細胞内の重要な情報伝達系であるNotchシグナル伝達経路とタンパク質の相互作用を標的とする。DAPT、LY411575、RO4929097、MK-0752、PF-03084014、BMS-906024、DBZ、Avagacestat、Begacestat、Semagacestat、L-685,458、MRK-560などのガンマセクレターゼ阻害剤は、Jaggedのタンパク質分解切断を直接阻害する化合物の一種である。この切断はノッチ受容体の活性化に不可欠なステップであり、Jaggedは下流のシグナル伝達事象を活性化するために処理されなければならないリガンドとして機能するからである。この切断を阻止することにより、これらの阻害剤はJagged-Notch相互作用から通常生じるはずのシグナル伝達を停止させ、シグナル伝達カスケードにおけるJaggedの機能的役割を阻害する。

これらの阻害剤の作用機序は、Jaggedを含むいくつかの基質の切断を担う酵素複合体であるγセクレターゼへの結合と阻害を含む。ガンマセクレターゼはノッチ受容体を活性化するためにJaggedを切断しなければならない。DAPTのような化合物によってこの切断が阻害されると、JaggedはNotchシグナルの活性化に寄与できなくなる。同様に、LY411575とRO4929097はγセクレターゼの活性部位に結合することによりJaggedの機能を抑制し、それによって酵素がJaggedを処理する能力を阻害する。一方、MK-0752とPF-03084014は、基質が切断されない形で酵素を安定化させ、ノッチ受容体の活性化におけるJaggedの役割を阻害する。各阻害剤は、その構造やガンマセクレターゼの正確な結合様式は異なるものの、同じ結果、すなわち、Jaggedの必要なプロセシングとノッチ受容体との相互作用を阻害することによる機能阻害に収束する。