hMLH3阻害剤

一般的なhMLH3阻害剤としては、カンプトテシンCAS 7689-03-4、エトポシド（VP-16）CAS 33419-42-0、トリフルオロチミジンCAS 70-00-8、シスプラチンCAS 15663-27-1およびマイトマイシンC CAS 50-07-7が挙げられるが、これらに限定されない。

hMLH3の化学的阻害剤は、hMLH3が通常機能するDNA複製と修復の過程を損なう様々なメカニズムを通して、その阻害効果を発揮することができる。カンプトテシンとエトポシドはDNA複製に不可欠な酵素を標的とする。それぞれトポイソメラーゼIとIIを阻害することにより、これらの化合物は複製フォークが不安定化または停止するシナリオを作り出し、複製の忠実度の低下とhMLH3を含むミスマッチ修復システムの過負荷をもたらす。ヌクレオシドアナログであるトリフルリジンはDNAに取り込まれ、その正常な機能を破壊する。その結果、DNA病変が形成され、hMLH3のようなタンパク質の修復能力を圧倒する。シスプラチンとマイトマイシンCはDNA鎖の架橋を引き起こし、修復を必要とする複雑なDNA損傷を作り出す。生成された架橋はhMLH3の修復能力を飽和させ、その活性の機能的阻害につながる。

hMLH3の間接的阻害を続けると、オラパリブ、タラゾパリブ、ルカパリブ、ベリパリブなどのPARP阻害剤は、一本鎖切断の修復を妨げ、PARP酵素をDNA上に捕捉し、複製フォークを停滞させることによってDNA損傷を増大させる。このようなDNA損傷の蓄積は、hMLH3が満たすことのできない高い要求をミスマッチ修復システムに課すことにより、間接的にhMLH3を阻害する。メトトレキサートと5-フルオロウラシルは、DNA複製と修復に不可欠なヌクレオチド合成を阻害する。ヌクレオチドの利用可能性を制限することで、これらの薬剤はDNA合成に必要な基質を減少させ、hMLH3が活性化する複製ストレスにつながることで、間接的にhMLH3を阻害する。ゲムシタビンはリボヌクレオチド還元酵素を阻害することによってデオキシヌクレオチドのプールをさらに減少させ、DNA合成と修復を阻害することによって間接的にhMLH3を阻害し、hMLH3が効果的に活動できない環境を作り出す。これらの化学的阻害剤は、hMLH3を直接標的とするわけではないが、hMLH3が適切に機能するために不可欠なプロセスであるDNA複製と修復システムの完全性を損なうことによって、hMLH3の機能阻害につながる。