HH阻害剤

一般的なHH阻害剤としては、トリコスタチンA CAS 58880-19-6、シクロパミン CAS 4449-51-8、GANT61 CAS 500579-04-4、ビスモデギブ CAS 879085-55-9、ジャービン CAS 469-59-0などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

HHの化学的阻害剤は、主にヘッジホッグ(HH)シグナル伝達経路の様々なポイント、特にスムースヘンド(SMO)受容体と下流エフェクターのレベルを標的とする。ヒストン脱アセチル化酵素の阻害剤であるトリコスタチンAは、HHタンパク質の活性を抑制する遺伝子のアップレギュレーションをもたらすクロマチンリモデリングを引き起こす。このエピジェネティックな修飾は、HH経路のシグナル伝達を減少させる。天然に存在するステロイドアルカロイドであるシクロパミンは、SMOに直接結合して阻害し、HHシグナル伝達カスケードを遮断する。この阻害により、HHタンパク質は細胞内でその効果を発揮できなくなる。同様に、もう一つのステロイド性アルカロイドであるジャービンもSMOと拮抗し、HHシグナル伝達を阻害するため、HHタンパク質の活性を低下させることができる。ソニデギブ、サリデギブ、タラデギブ、PF-04449913はすべて、SMOに結合するように設計された合成分子であり、それによってHH経路の活性化とそれに続くHHタンパク質の機能を阻害する。

SMO阻害剤に加えて、GANT61はHHシグナル伝達経路の下流成分であるGLI1およびGLI2転写因子を標的とする。これらの転写因子を阻害することで、GANT61はHHタンパク質によって活性化される遺伝子の発現を抑制し、それによってHHタンパク質の機能的出力を低下させることができる。もう一つのSMO阻害剤であるビスモデギブは、HHタンパク質の機能に必要な下流のシグナル伝達を選択的に阻害する。SANT-1とXXI（ロボトニキニン）もSMO拮抗薬で、受容体に結合してHHシグナル伝達を阻害し、HHタンパク質の活性を低下させる。イトラコナゾールは、主に抗真菌作用で知られているが、SMOを阻害することもできるため、HHタンパク質のシグナル伝達経路を阻害することにより、HHタンパク質の阻害剤として機能する。HHシグナル伝達経路に対するこれらの化学物質の総合的な作用により、HHタンパク質の活性は効果的に阻害される。