HARS2 アクチベーター

一般的なHARS2活性化物質としては、フォルスコリンCAS 66575-29-9、レスベラトロールCAS 501-36-0、ピオグリタゾンCAS 111025-46-8、メトホルミンCAS 657-24-9、リチウムCAS 7439-93-2などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

ミトコンドリアのヒスチジルtRNA合成酵素であるHARS2は、その同族tRNAにヒスチジンをチャージすることにより、ミトコンドリアタンパク質の翻訳において重要な役割を果たしている。特定の化学化合物は、様々な生化学的メカニズムを通してHARS2の活性を高めることができる。例えば、アデニル酸シクラーゼを刺激して細胞内のcAMPレベルを上昇させるある種の分子は、プロテインキナーゼAの活性化につながり、HARS2を含むミトコンドリアタンパク質の発現を高める転写因子をリン酸化することができる。同様に、サーチュイン、特にSIRT1を活性化することが知られているポリフェノール化合物は、転写因子とコアクチベーターのアセチル化状態を調節し、ミトコンドリアの生合成を促進し、HARS2のレベルと活性を増強する可能性がある。さらに、PPAR-γアゴニストは、グルコースおよび脂質代謝に関連する遺伝子をアップレギュレートすることによって転写様式を変化させることができ、それによってミトコンドリア酵素およびHARS2のようなタンパク質をコードする遺伝子の発現を増加させ、代謝要求の高まりに対応できる可能性がある。

さらなる生化学的メカニズムとしては、AMP活性化プロテインキナーゼを活性化する化合物が関与しており、この化合物はエネルギー代謝に関連する遺伝子の転写を刺激し、おそらくHARS2の発現を促進する。ある種のイオンによるGSK-3の阻害は、ミトコンドリアの生合成に重要な転写因子の活性化につながり、HARS2を含むミトコンドリアタンパク質の発現を促進する。さらに、オートファジー誘導因子はミトコンドリアの再生を促進し、その結果HARS2のようなミトコンドリア成分のレベルを上昇させる。ビタミンAの特定の代謝産物によるレチノイドレセプターの活性化もまた、ミトコンドリア機能に関与する遺伝子の転写に影響を及ぼし、ミトコンドリアマトリックスにおけるHARS2の存在を増加させる可能性がある。他のメカニズムとしては、ミトコンドリアの複製と機能に不可欠な遺伝子をアップレギュレートするAMPK活性化因子の使用があり、ミトコンドリアの維持とエネルギー産生に対する要求の高まりに対する反応としてHARS2の発現が上昇することを示唆している。最後に、ある種の化合物によるサーチュインの活性化は、ミトコンドリアの生合成に関与する転写因子を脱アセチル化し活性化することにより、ミトコンドリア機能をさらにサポートするものであり、その結果、HARS2の発現が上昇し、ミトコンドリア内での機能が高まる可能性がある。