GTF3A阻害剤

一般的な GTF3A 阻害剤には、ミトラマイシン A CAS 18378-89-7、クロモマイシン A3 CAS 7059-24-7、キノ マイシン A CAS 512-64-1、ネトロプシン二塩酸塩 CAS 1438-30-8、アクラシノマイシン A CAS 57576-44-0 などがある。

GTF3Aの化学的阻害剤は、特定のDNA配列に結合する能力を標的とすることで、この転写因子の機能的活性を阻害する様々なメカニズムを採用している。ミトラマイシンA、クロモマイシンA3、エキノマイシン、トリオスチンAはすべて、GTF3Aの特異的認識モチーフであるGCリッチDNA配列に結合することで機能する。そうすることで、これらの化学物質はGTF3Aが転写活性に必要とする結合部位を効果的に占有し、それによってタンパク質を阻害する。ミトラマイシンAはDNAのマイナーグルーブに結合し、GTF3Aがその認識配列にアクセスするのを阻害することでこれを達成する。同様に、クロモマイシンA3は同じDNA局所でGTF3Aと競合し、エキノマイシンとトリオスチンAはビスインターカレーターとして、GTF3Aの結合に有利なコンフォメーションからDNA二重鎖を安定化させる。これらの薬剤はGTF3Aが標的DNAに結合できないようにし、その機能を阻害する。

ジスタマイシンAとネトロプシンは、ATリッチ配列を好むとはいえ、マイナーグルーブに結合することによってDNAのコンフォメーションを変化させる。これらの結合は、DNAの全体的な構造、ひいてはGTF3Aがその結合部位と相互作用する能力に影響を与える可能性がある。ビサントレン、アクラルビシン、ダウノルビシン、ミトキサントロンなどのインターカレート剤はDNA塩基間に挿入され、GTF3AのDNA結合ドメインが必要な結合領域にアクセスするのを妨害する。一方、アクチノマイシンDは転写開始複合体に結合し、主にRNAの伸長を阻害することでRNAポリメラーゼを阻害するが、これはGTF3Aが通常機能するはずの転写機構を阻害することで、間接的にGTF3Aを阻害することにもなる。ペンタミジンは、DNAの小溝、特にATリッチ領域と相互作用することにより、DNAの三次元構造に影響を及ぼし、ひいてはGTF3AのDNA認識配列への結合能力に悪影響を及ぼし、DNAとの本質的な相互作用を阻害することによりGTF3Aの機能を阻害する化学的阻害剤の一群を完成させる。