GKAP阻害剤

一般的なGKAP阻害剤としては、PMA CAS 16561-29-8、Bisindolylmaleimide I (GF 109203X) CAS 133052-90-1、Staurosporine CAS 62996-74-1、KN-93 CAS 139298-40-1およびK-252a CAS 99533-80-9が挙げられるが、これらに限定されない。

GKAPの化学的阻害剤は、GKAPやシナプス後密度（PSD）内の関連タンパク質をリン酸化する特定のキナーゼを標的として、シナプス足場内でのGKAPの活性を阻害する多様なメカニズムで機能する。フォルボール12-ミリスチン酸13-アセテート（PMA）はプロテインキナーゼC（PKC）を活性化し、PKCはGKAPをリン酸化し、シナプス足場からのGKAPの解離を促進し、機能的阻害をもたらす。逆に、Bisindolylmaleimide IとStaurosporineはPKCの阻害剤として働き、GKAPのリン酸化を防ぐ。これによってGKAPはシナプス足場との結合を維持し、PSD内での機能を維持する。プロテインキナーゼA（PKA）阻害剤として働くH-89は、PKAを介するリン酸化経路を破壊し、そうでなければGKAPの阻害につながる可能性がある。同様に、KN-93、Autocamtide-2関連阻害ペプチド（AIP）、K252aは、シナプスタンパク質のリン酸化に関与するキナーゼであるCa2+/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼII（CaMKII）を標的とする。CaMKIIを阻害することにより、これらの化合物はPSD内のGKAPの構造的完全性と機能を維持するのに役立つ。

アクチン細胞骨格ダイナミクスに関与するホスホイノシチド3キナーゼ（PI3K）経路は、GKAP機能のもう一つの制御経路である。PI3K阻害剤であるLY294002とWortmanninは、アクチン細胞骨格の動的再編成を抑制することによりGKAPのシナプス局在を安定化し、GKAPの機能を維持することができる。さらに、U0126とPD98059は、シナプスタンパク質をリン酸化する細胞外シグナル制御キナーゼ（ERK1/2）の上流にあるMEK1/2酵素の阻害剤である。これらのMEK阻害剤は、ERKを介したリン酸化カスケードを阻止し、GKAP阻害につながると考えられる。最後に、SB203580はシナプス内のタンパク質のリン酸化状態を変化させるシグナル伝達経路であるp38 MAPK経路を標的とする。p38 MAPKを阻害することで、SB203580は、GKAPの機能を阻害するシナプスタンパク質相互作用の変化を防ぎ、GKAPがシナプスの足場作りにおいてその役割を果たし続けることを確実にすることができる。