GGtase-α阻害剤

一般的なGGtase-α阻害剤には、Manumycin A CAS 52665-74-4、GGTI 298 CAS 1217457-86-7、Decylubiquin one CAS 55486-00-5、FTI-277 trifluoroacetate塩 CAS 170006-73-2（遊離塩基）、D-リモネン CAS 5989-27-5。

ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼI型（GGtase-α）の化学的阻害剤は、様々なメカニズムでその機能を阻害する。マヌマイシンA、GGTI-298、GGTI-DU40、FTI-277は酵素に直接作用してその作用を妨げる。マヌマイシンAは、タンパク質の翻訳後修飾に不可欠なファルネシルトランスフェラーゼとゲラニルゲラニルトランスフェラーゼの活性を選択的に阻害することでこれを達成する。GGTI-298とGGTI-DU40は、GGtase-αの活性部位に結合し、天然の基質と競合することにより、酵素が標的タンパク質にゲラニルゲラニル基を結合するのを阻害する。FTI-277は、主に別の酵素であるファルネシルトランスフェラーゼを阻害することで知られているが、GGtase-αを阻害する能力も示し、酵素がタンパク質を修飾する能力を阻害する。L-778,123はもう一つの直接阻害剤で、GGtase-αの触媒部位に結合し、シグナル伝達経路で機能するために重要なステップである、タンパク質基質へのゲラニルゲラニル基の転移を阻害する。

一方、デシルビキノン、ペリリルアルコール、リモネン、ザラゴジック酸A、ジゲラニルビスホスホネート、テルビナフィン、キヌクリジニルベンジレートは間接的にGGtase-α活性に影響を与える。デシルビキノンは酵素の天然基質の類似体として作用し、ゲラニルゲラニル基の転移を阻害する。ペリリルアルコールとリモネンは、それぞれイソプレノイドの濃度を低下させ、メバロン酸経路を阻害することによって働き、GGtase-αの基質であるゲラニルゲラニルピロリン酸の利用可能性を低下させる。ザラゴジック酸A（スクアレスタチン）は、ゲラニルゲラニルピロリン酸の前駆体であるファルネシルピロリン酸の合成を阻害し、酵素の機能を低下させる。ビスホスホン酸ジゲラニルは、酵素の基質の構造を模倣し、タンパク質の適切な修飾を妨げる。テルビナフィンは、GGtase-αの基質産生の上流にあるコレステロール生合成経路の酵素スクアレンエポキシダーゼを阻害する。最後に、キヌクリジニルベンジレートは抗コリン作用によりイソプレノイド生合成経路を阻害し、GGtase-αの基質利用性を低下させ、その結果、タンパク質のゲラニルゲラニル化における活性を低下させる。