FKBP52阻害剤

一般的な FKBP52 阻害剤には、ミフェプリストン CAS 84371-65-3、ラジシコール CAS 12772-57-5、ゲルダナマイシン CAS 3056 2-34-6、ウィザフェリン A CAS 5119-48-2、セレストロール、セイヨウカジカズラ CAS 34157-83-0。

FKBP52の化学的阻害剤は様々なメカニズムで阻害作用を発揮するが、その全てにFKBP52の機能に不可欠な主要タンパク質との相互作用の阻害が関与している。例えば、ミフェプリストンは、FKBP52と結合することが知られているグルココルチコイド受容体に結合することができ、その結果、FKBP52が補助するホルモン-受容体複合体の成熟と核への移行を阻害する。この阻害は、FKBP52が通常寄与しているグルココルチコイド受容体の適切な機能を妨げる。同様に、ラジコールとゲルダナマイシンは、FKBP52と複合体を形成し、ステロイドホルモン受容体の折り畳みと機能における役割に不可欠な熱ショックタンパク質であるHsp90を標的とする。Hsp90に結合することにより、これらの阻害剤はFKBP52とHsp90の相互作用を破壊し、シャペロンサイクルとステロイド受容体の細胞局在化におけるFKBP52の役割を機能的に阻害する。ウィタフェリンAとセラストロールもまた、Hsp90に結合してFKBP52を阻害するため、ステロイドホルモン受容体が適切に機能するために重要な、Hsp90とFKBP52の結合が阻害される。

FKBP52の阻害は、17-AAG（タネスピマイシン）、オナレスピブ、BIIB021、SNX-2112、PF-04929113（SNX-5422）などの他のHsp90阻害剤によっても達成することができ、これらはすべてHsp90のシャペロンサイクルを破壊する。これらの阻害剤は、ステロイドホルモン受容体の核内移行と機能に必要なFKBP52を含むタンパク質複合体の形成を阻害する。ノボビオシンとデビオ0932は、Hsp90のC末端ドメインを阻害することによって、ホルモン受容体のFKBP52依存的な成熟と機能に重要なFKBP52との相互作用も破壊する。Hsp90シャペロンサイクルとFKBP52との相互作用を標的とすることにより、これらの阻害剤は、関連するステロイドホルモン受容体の安定化や活性といったFKBP52の機能的活性の障害に寄与する。このような標的を絞った阻害は、FKBP52がホルモンシグナル伝達に関与する細胞内経路において、FKBP52の機能的能力を著しく低下させる。