FEM1C阻害剤

一般的なFEM1C阻害剤には、MG-132 [Z-Leu-Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6、ラクタシスチン CAS 133343-34-7、ボルテ ゾミブ CAS 179324-69-7、MLN 4924 CAS 905579-51-3、ユビキチン E1 阻害剤、PYR-41 CAS 418805-02-4。

FEM1C阻害剤は、CRL2 E3ユビキチンリガーゼ複合体の一部であるFEM1Cタンパク質の機能を阻害する化学物質である。FEM1Cは基質上の特定のC末端デグロンを認識し、ユビキチン化とそれに続く分解を引き起こすので、阻害剤はFEM1Cの基質認識成分と結合し、標的タンパク質との相互作用を阻害する構造になっている可能性がある。この阻害は、C-デグロンの構造を模倣するか、あるいはFEM1Cを基質と結合できないコンフォメーションで安定化させることによって達成できるかもしれない。CRL2(FEM1C)複合体の活性もユビキチン-プロテアソーム系に依存しているので、この系の阻害剤は間接的にFEM1Cの機能に影響を与える可能性がある。MG132やラクタシスチンのようなプロテアソーム阻害剤は、ポリユビキチン化タンパク質の蓄積をもたらし、FEM1Cが認識する基質の分解を競合的に阻害する可能性がある。さらに、NEDD8 活性化酵素の阻害剤は、CRL2(FEM1C)を含む CRL E3 リガーゼ複合体を活性化するネディル化を阻害する。MLN4924 や Pevonedistat のような化合物は、Cullin 2 の neddylation を阻害することで、E3 リガーゼ複合体全体の活性を抑制することができる。

他の阻害ターゲットとしては、ユビキチンのE3リガーゼへの転移に必須なユビキチン化カスケードのE1酵素とE2酵素が考えられる。ユビキチン活性化酵素E1を阻害するPYR-41やTAK-243のような化合物は、FEM1Cを含むユビキチンリガーゼ活性を全体的に低下させるであろう。同様に、IU1やHBX 41108のような脱ユビキチン化酵素阻害剤は、ユビキチン化タンパク質プールの増加をもたらし、間接的にFEM1Cの機能に影響を与える可能性がある。これらの阻害剤とFEM1Cとの正確な相互作用については、FEM1Cの活性を調節する正確なメカニズムが完全には解明されていないため、実験的研究による解明が必要であろう。特異的なFEM1C阻害剤の開発は、ユビキチン化プロセスとタンパク質分解におけるC-デグロン認識の役割のより深い理解に貢献するであろう。