Fbxw12 アクチベーター

一般的な Fbxw12 活性化剤には、ラパマイシン CAS 53123-88-9、ロスコビチン CAS 186692-46-6、パルボシクリブ CAS 5711 90-30-2、ボルテゾミブ CAS 179324-69-7、および MG-132 [Z-Leu-Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6。

Fbxw7アクチベーターは、リン酸化経路やユビキチン化経路の調節を通じてFbxw7の機能的活性を間接的に促進する多様な化合物群である。シクロスポリンAは、カルシニューリンを阻害することにより、Fbxw7の基質となりうる特定のタンパク質の脱リン酸化を停止させ、Fbxw7が分解の標的とするタンパク質のプールを間接的に増加させる。同様に、mTORC1阻害剤であるラパマイシンやCDK阻害剤であるロスコビチンやPD032991は、Fbxw7がユビキチン化を認識できるリン酸化タンパク質の安定化と蓄積を促進し、タンパク質のターンオーバーにおけるFbxw7の役割を増大させる。ボルテゾミブやMG132のようなプロテアソーム阻害剤は、ユビキチン化されたタンパク質の分解を阻害し、Fbxw7が介在する分解のための基質の利用可能性を増加させ、結果としてタンパク質の機能的活性を増強することによって、このプロセスに寄与する。GSK-3阻害剤である塩化リチウムとSB216763は、GSK-3を介する分解を阻害することによってFbxw7基質の蓄積を促進し、Fbxw7依存的なユビキチン化を増加させる可能性がある。

さらに、PI3K阻害剤であるLY294002やMEK阻害剤であるU0126のような化合物は、Fbxw7基質を含む可能性のあるそれぞれの経路内のタンパク質のリン酸化状態を変化させることによって、間接的にFbxw7の活性を促進する。JNK阻害剤SP600125もまた、細胞周期制御タンパク質のリン酸化状態を変化させることによってこの効果に寄与し、それによってFbxw7によるこれらのタンパク質の認識と分解を促進する。最後に、トリコスタチンAは、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤としての役割を通して、細胞内状況を変化させる遺伝子発現の変化を引き起こし、Fbxw7がユビキチン化の標的とするタンパク質のレベルに影響を与えることによって、間接的にFbxw7の活性を高めることができる。これらのFbxw7アクチベーターは、Fbxw7が調節する生物学的プロセスを強化するために、様々なメカニズムで働く。主に、タンパク質のユビキチン化と分解におけるFbxw7の役割にとって重要なリン酸化基質の量や安定性を増加させることによってである。