FBL4阻害剤

一般的なFBL4阻害剤には、MG-132 [Z-Leu-Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6、ボルテゾミブ CAS 179324-69-7、ラクト アシステイン CAS 133343-34-7、MLN 4924 CAS 905579-51-3、ユビキチン E1 阻害剤、PYR-41 CAS 418805-02-4。

FBL4の化学的阻害剤は、ユビキチン-プロテアソーム系の様々な構成要素を標的とすることで機能する。ユビキチン-プロテアソーム系は、標的タンパク質のユビキチン化とそれに続くプロテアソーム分解におけるタンパク質の役割に不可欠である。MG132、ボルテゾミブ、ラクタシスチンは、ポリユビキチン化タンパク質の分解を阻止するプロテアソーム阻害剤である。プロテアソームの機能を阻害することにより、これらの阻害剤はユビキチン化タンパク質を分解されない状態に維持し、分解を促進するFBL4の役割を間接的に阻害することができる。MG132は非選択的に作用するが、ボルテゾミブは26Sプロテアソームを特異的に標的とし、ラクタシスチンは同様のメカニズムで作用するが、プロテアソームに不可逆的に結合することで区別される。ラクタシスチンの誘導体であるクラスト-ラクタシスチンβ-ラクトンや、もう一つの選択的プロテアソーム阻害剤であるエポキソミシンも同様の働きをし、FBL4が分解マークを付けたタンパク質が分解されずに細胞内に蓄積されることを確実にする。

プロテアソーム阻害というテーマを続けると、カルフィルゾミブやオプロゾミブは、ボルテゾミブやその別名であるベルケイドと同様に、プロテアソームの機能を阻害し、FBL4が分解対象とするタンパク質をさらに安定化させる。一方、MLN4924（ペボネディスタット）はNEDD8活性化酵素を阻害する。FBL4が属するCullin-RING E3ユビキチンリガーゼの活性にはNEDDの活性化が必須であるため、MLN4924はその活性化を阻害することで間接的にFBL4の機能を阻害することができる。PYR-41は、E1ユビキチン活性化酵素を標的とし、ユビキチン化プロセスを最も早い段階で減少させ、FBL4が介在するユビキチン化のための基質の利用可能性を減少させる。IU1は、ユビキチンのリサイクルを増加させる脱ユビキチナーゼであるUSP14を阻害し、それによってユビキチンのバランスを乱し、ユビキチンプールの利用可能性を変化させることによってFBL4の作用を阻害する可能性がある。最後に、フィラスタチンはタンパク質の凝集を防ぐことにより、タンパク質のターンオーバー速度に影響を与え、間接的にFBL4が関与するユビキチン化プロセスに影響を与え、細胞内でのFBL4の機能を阻害する可能性がある。