FAM119B阻害剤

FAM119Bの一般的な阻害剤としては、特にアデメチオニンCAS 29908-03-0、過ヨウ素酸アデノシンCAS 34240-05-6、BIX01294塩酸塩CAS 1392399-03-9、カエトシンCAS 28097-03-2およびEpz004777 CAS 1338466-77-5が挙げられる。

FAM119Bの化学的阻害剤は、タンパク質の酵素活性を直接阻害する様々なメカニズムで作用し、それぞれがメチル基転移酵素としての機能の異なる側面に関与する。S-アデノシルメチオニン（SAM）はFAM119Bにとって必須のメチルドナーであり、その利用可能性はFAM119Bの機能にとって極めて重要である。SAMまたはその類似体のレベルを制御することにより、FAM119Bの活性を調節することができる。例えば、メチルチオアデノシンは細胞内環境を飽和させ、メチル化過程のフィードバック阻害を引き起こし、FAM119Bの活性を低下させる。同様に、アデノシンジアルデヒドは酵素S-アデノシルホモシステインヒドロラーゼを阻害し、S-アデノシルホモシステイン濃度を上昇させる。これはSAMと競合し、FAM119Bのようなメチル化酵素の強力な阻害剤として働く。S-アデノシルホモシステインヒドロラーゼのもう一つの阻害剤である3-デアザネプラノシンAもS-アデノシルホモシステインレベルを上昇させ、同様の阻害メカニズムを提供する。

構造レベルでは、BIX-01294やUNC0638のような阻害剤は、それぞれヒストンメチルトランスフェラーゼG9aやGLPを標的とすることが知られているが、FAM119Bと構造が類似しているため、これらの酵素の活性部位に結合することができる。このことは、これらの酵素がFAM119Bの活性部位にも結合し、その機能を阻害できることを示唆している。SUV39H1の特異的阻害剤であるChaetocinや、DOT1Lを標的とするEPZ004777も、これらの酵素がFAM119Bと保存されたモチーフやドメインを共有していることから、同様の論理でFAM119Bを阻害することができる。このような結合はFAM119Bの活性部位を妨害し、それによってメチル化能力を阻害する。RG108とデシタビンはどちらもDNAメチル化過程に関与している。非ヌクレオシド阻害剤であるRG108は活性部位のコンフォメーションを変化させることができ、シチジン類似体であるDecitabineはDNAに取り込まれてDNAメチル化酵素を捕捉することができることから、FAM119Bが同様に阻害されるメカニズムが示唆される。RNAに取り込まれるアザシチジンもまた、RNAメチル化酵素を阻害する可能性の高い機序を示し、その類似性からFAM119Bに影響を及ぼす可能性がある。さらに、キナーゼ阻害剤であるケルセチンは、FAM119Bの活性を制御するリン酸化状態を変化させ、機能阻害の新たな道を提供するかもしれない。それぞれの化学物質は、FAM119Bの活性部位、基質利用可能性、制御ドメインのいずれかとユニークな相互作用を通して、タンパク質の全体的なメチル化活性を確実に低下させ、機能阻害を達成する。