E(z) アクチベーター

一般的なE(z)活性化剤には、アデメチオニン CAS 29908-03-0、メチルスタット CAS 1310877-95-2、ダイナミン阻害剤 I、ダイナソー ore CAS 304448-55-3、BIX01294 塩酸塩 CAS 1392399-03-9、およびパルテノライド CAS 20554-84-1。

E(z)活性化剤は、E(z)のヒストンメチルトランスフェラーゼ機能を増強する多様な化合物群であり、E(z)はポリコーム抑制複合体2(PRC2)の重要な構成要素であり、遺伝子サイレンシングの重要なエピジェネティックマークであるヒストンH3上のリジン27をトリメチル化する役割を担っている。S-アデノシルメチオニンは直接的な活性化因子であり、E(z)がヒストンに転移するメチル基を供給する。一方、SAHヒドロラーゼ阻害剤と3-Deazaneplanocin Aは、細胞内のこのメチル供与体レベルを上昇させ、E(z)の活性を高める。Methylstatは、ヒストンからのメチル基の除去を阻害することにより、E(z)が仲介するメチル化の永続性を効果的に増加させる。同様に、DZNepはトリメチル化H3K27を枯渇させることにより、抑制的なクロマチン状態を維持するためのE(z)活性の機能的要求を高める。BIX-01294とChaetocinは、G9aやSUV39H1のような他のヒストンメチル化酵素を阻害することで、エピジェネティックバランスを回復させるためにE(z)活性の代償的増加を引き起こすことができる。

E(z)の影響をさらに強めるのが、パルテノライドとジスルフィラムで、E(z)の機能に影響を与える転写および代謝経路を調節する。パルテノライドはPRC2複合体に関与する遺伝子をアップレギュレートする転写ネットワークを変化させ、ジスルフィラムはアルデヒドデヒドロゲナーゼに影響を与え、アセチル-CoAレベルに影響を与え、ヒストン末端のアセチル化よりもE(z)のメチル化活性を間接的に促進する可能性がある。RG108は、DNAのメチル化を阻害することによって、遺伝子抑制の代償機構として、E(z)によるヒストンのメチル化を増加させる必要性を生み出しているのかもしれない。アナカルジン酸はアセチル化とメチル化のバランスを崩し、E(z)による抑制マークの付加の役割を高める可能性がある。最後に、UNC1999は選択的なEZH1/EZH2阻害剤であるが、エピジェネティックな状態の恒常性を制御する細胞内の複雑なフィードバックループを通して、逆説的にE(z)活性を高める可能性がある。総合すると、これらの化学的活性化剤は、エピジェネティック制御の複雑なネットワークに影響を与えることで、ゲノム全体の遺伝子サイレンシングを維持するE(z)の役割を確実に増幅させるのである。