ErbB-4 アクチベーター

一般的なErbB-4活性化剤としては、ゲフィチニブCAS 184475-35-2、ラパチニブCAS 231277-92-2、カナーチニブCAS 267243-28-7、AG 825 CAS 149092-50-2、アファチニブCAS 439081-18-2が挙げられるが、これらに限定されない。

上皮成長因子受容体（EGFR）ファミリーのメンバーであるErbB-4は、細胞シグナル伝達、増殖、分化に重要な膜貫通型受容体チロシンキナーゼである。ErbBファミリーは4つの受容体（ErbB-1からErbB-4）から成り、下流のシグナル伝達カスケードの活性化を通して複雑な細胞プロセスを制御する。特にErbB-4は、外部刺激に対する細胞応答の微調整に寄与し、多様な生理的状況において極めて重要な役割を果たしている。ErbB-4の活性化には、リガンド結合によって誘導される受容体の二量体化と自己リン酸化が関与し、細胞の挙動を調節する細胞内シグナル伝達イベントが開始される。ErbB-4活性化剤は、ErbBシグナル伝達ネットワーク内の複雑なメカニズムを通してErbB-4の活性化を調節する能力を持つ化合物の多様なカテゴリーを形成している。そのような活性化因子の一つがEGFR阻害剤であるゲフィチニブであり、正規のEGFRを介するシグナル伝達経路を撹乱することによって間接的にErbB-4を活性化する。この摂動は、下流のシグナル伝達事象を混乱させ、特定の細胞状況においてErbB-4の活性化を増強する代償機構を促す。もう一つのEGFRチロシンキナーゼ阻害剤であるAG1478も同様に、ErbBファミリーのシグナル伝達のバランスを乱すことによってErbB-4の活性化に影響を与える。この撹乱は、ErbB-4活性化の亢進を支持する代償機構を誘発し、それによって細胞応答を変化させる。

EGFRとHER2の二重阻害剤であるラパチニブは、複数のErbB受容体を標的とすることによって、ErbB-4活性化が間接的にどのように調節されうるかを包括的に示している。ラパチニブは、ErbBファミリーのシグナル伝達の均衡を変化させ、ErbB-4の活性化を増強し、文脈依存的に下流の細胞応答に影響を与える代償機構を促す。カネルチニブ、エルロチニブ、AG825を含む他のErbB-4活性化剤は、ErbBファミリーのシグナル伝達ネットワークが相互に関連していることをさらに強調している。