Epigen阻害剤

一般的なエピジェン阻害剤には、ゲフィチニブ CAS 184475-35-2、エルロチニブ遊離塩基 CAS 183321-74-6、ラパチニブ CAS 23127 7-92-2、アファチニブ CAS 439081-18-2、4-クロロ-6,7-ビス-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン CAS 183322-18-1。

エピジェン阻害剤は、様々な細胞プロセスにおいて重要な制御機構であるエピジェン（上皮成長因子）シグナル伝達経路を破壊するように設計された、多様な化学的分類を包含する。これらの阻害剤の特徴は、エピゲン受容体（EGFR）シグナル伝達カスケードの特定の構成要素を標的とすることであり、このシグナル伝達カスケードは、受容体がそのリガンドであるエピゲンと相互作用することによって開始される。阻害は、いくつかの異なる分子間相互作用を通じて達成されるが、そのすべてが、受容体の機能状態とそれに続く細胞内シグナル伝達を変化させるという共通の目標に収斂している。

最初のメカニズムは、EGFRの活性化に不可欠な受容体のチロシンキナーゼドメインへの干渉である。このドメインのATP結合部位に結合することで、阻害剤はEGFRのチロシン残基へのリン酸基の転移を阻害することができる。リン酸化されたチロシン残基は様々な下流のシグナル伝達タンパク質のドッキング部位として機能するため、この作用は細胞内でのシグナルの伝播を効果的に停止させる。このクラスの阻害剤の中には、EGFR内の特定のシステイン残基と共有結合を形成するものもある。この結合は多くの場合不可逆的で、受容体のキナーゼ活性を持続的に阻害する。この結合形成による受容体のコンフォメーションの変化によって、エピゲンの結合によって通常生じるはずのシグナル伝達がうまく行われなくなる。さらに、エピゲンの結合が通常起こるEGFRの細胞外ドメインを標的とする阻害剤もある。これらの分子はEpigen結合部位をブロックするように受容体に結合し、リガンドが受容体に結合してシグナル伝達カスケードを引き起こすのを妨げる。この阻害は、シグナル伝達が起こるために不可欠なステップである受容体の二量体化も阻害する。阻害剤の中には、細胞外ドメインに高い特異性で結合するモノクローナル抗体があり、リガンドに反応して受容体が活性型コンフォメーションをとるのを効果的に阻止する。さらに、ある種の阻害剤は、EGFRもその一部であるErbB受容体ファミリーの複数のメンバーに作用する能力を持ち、それによってエピゲンが関与するシグナル伝達ネットワークをより広範囲に阻害する。これらの阻害剤を総合すると、EGFRがEpigenと結合し、シグナルを伝達する受容体の能力を変化させることにより、EGFRシグナル伝達経路を直接的に調節することになる。