DNA pol θ アクチベーター

一般的なDNA pol θ活性化剤としては、Olaparib CAS 763113-22-0、Rucaparib CAS 283173-50-2、Niraparib CAS 1038915-60-4、Veliparib CAS 912444-00-9、Talazoparib CAS 1207456-01-6が挙げられるが、これらに限定されない。

化学物質の一種であるDNA pol θ活性化因子は、POLQ遺伝子によってコードされるDNAポリメラーゼθ（DNA pol θ）の機能活性を間接的に、特にDNA修復プロセスにおいて高めるという重要な役割を担っている。この一連の活性化剤は、主に様々なDNA修復経路を調節することによってDNA pol θに影響を及ぼし、それによって代替的非相同末端接合（alt-NHEJ）へのタンパク質の関与を増大させる。例えば、オラパリブ、ルカパリブ、ニラパリブ、ベリパリブ、タラゾパリブはすべてPARP阻害剤であり、DNA pol θの活性を著しく増強する。これらは相同組換え（HR）経路を阻害することにより、DNA pol θが重要であるalt-NHEJに細胞依存性をシフトさせる。同様に、DNA-PKcs阻害剤であるNU7441は、古典的NHEJのキープレーヤーを阻害することにより、DNA修復の状況を変える。このようなDNA修復機構の変化により、特に遺伝毒性ストレス条件下では、効果的なDNA修復のためのDNA pol θへの依存性が高まる。

さらに、KU-60019のようなATM阻害剤や、AZD6738やVE-821のようなATR阻害剤は、DNA損傷応答の調節において極めて重要な役割を果たしている。これらの経路に影響を与えることで、DNA修復におけるDNA pol θの活性を間接的に促進する。WEE1阻害剤MK-1775もまた、細胞周期の進行を促進することで貢献しており、その結果、複製ストレスの際にDNAを修復するDNA pol θの機能に対する要求が高まる可能性がある。総合すると、これらのDNA pol θ活性化剤は、様々なDNA修復経路に標的を定めて作用することにより、DNA pol θの機能的活性が決定的に高まる細胞環境を本質的に作り出す。この活性増強は、ゲノムの安定性を維持する上で極めて重要であり、特に、通常の高忠実度修復機構が阻害されたり、損なわれたりしている状況では、細胞の完全性を維持する上でDNA pol θが重要であることを強調している。