DGCR8 アクチベーター

一般的なDGCR8活性化剤には、レチノイン酸（all trans CAS 302-79-4）、5-アザ-2'-デオキシシチジン（CAS 2353-33 -5、フォルスコリン CAS 66575-29-9、ナトリウム酪酸塩 CAS 156-54-7、トリコスタチン A CAS 58880-19-6。

DGCR8活性化剤とは、細胞内でマイクロRNA（miRNA）の生合成を担うマイクロプロセッサー複合体の必須構成要素であるDGCR8タンパク質の活性を特異的に増加させる化学薬剤の一群を指す。DGCR8、すなわちディジョージ症候群重要領域遺伝子8は、酵素Droshaと協力して、一次miRNA転写物（pri-miRNA）を前駆体miRNA（pre-miRNA）に加工し、その後酵素Dicerによって成熟miRNAに切断される。したがって、DGCR8の活性化因子は、DGCR8とDroshaの相互作用を安定化させたり、DGCR8とpri-miRNAの結合を促進させたり、あるいはマイクロプロセッサー複合体の触媒活性を促進させたりすることによって、miRNA成熟の最初のステップの効率を高める可能性がある。これらの活性化因子は、小さな有機化合物から大きな生体分子まで、多様な構造を持つ可能性があり、miRNA経路内での機能を増強するような形でDGCR8と相互作用する能力によって特徴づけられるであろう。

潜在的なDGCR8活性化因子の発見と研究は、マイクロプロセッサー複合体の活性を高めることができる分子をスクリーニングし、その特徴を明らかにするために、様々な生化学的、生物物理学的方法を採用することになるだろう。pri-miRNAからpre-miRNAへのプロセッシングを促進する化合物を同定するために、ハイスループットスクリーニングアッセイを開発し、DGCR8活性のリードアウトとしてpre-miRNAの産生を測定することができる。一旦同定されれば、そのような化合物は、その特異性と作用機序を決定するためにさらなる分析を受けることになる。これには、これらの活性化剤がpri-miRNAのプロセシング速度にどのような影響を与えるかを評価する速度論的研究と、表面プラズモン共鳴、等温滴定カロリメトリー、蛍光異方性などの技術を用いたDGCR8との相互作用様式を決定する結合研究が含まれる。さらに、X線結晶構造解析、低温電子顕微鏡、NMR分光法などの技術を用いた構造研究によって、DGCR8と活性化因子との相互作用の分子基盤に関する知見が得られる可能性がある。この情報は、これらの化合物がどのようにDGCR8活性を増強するのかを理解する上で非常に貴重であり、より強力で選択的な活性化剤の合理的な設計の指針になる可能性がある。