DGCR8 Ativadores

Os activadores comuns do DGCR8 incluem, entre outros, o ácido retinóico, todos os trans CAS 302-79-4, a 5-Aza-2′-desoxicitidina CAS 2353-33-5, a forskolina CAS 66575-29-9, o butirato de sódio CAS 156-54-7 e a tricostatina A CAS 58880-19-6.

Os activadores do DGCR8 referem-se a uma classe de agentes químicos que aumentam especificamente a atividade da proteína DGCR8, um componente essencial do complexo microprocessador responsável pela biogénese dos microRNAs (miRNAs) nas células. O DGCR8, ou gene da região crítica 8 do síndroma de DiGeorge, associa-se à enzima Drosha para transformar os transcritos primários de miRNA (pri-miRNAs) em miRNAs precursores (pré-miRNAs), que são subsequentemente clivados em miRNAs maduros pela enzima Dicer. Os activadores do DGCR8 aumentariam assim a eficiência da etapa inicial da maturação do miRNA, potencialmente através da estabilização da interação DGCR8-Drosha, facilitando a ligação do DGCR8 aos pri-miRNAs, ou promovendo a atividade catalítica do complexo microprocessador. Estes activadores podem ter estruturas diversas, desde pequenos compostos orgânicos a biomoléculas maiores, e caraterizar-se-iam pela sua capacidade de interagir com o DGCR8 de forma a aumentar a sua função na via do miRNA.

A descoberta e o estudo de potenciais activadores do DGCR8 implicariam a utilização de uma variedade de métodos bioquímicos e biofísicos para selecionar e caraterizar moléculas que possam aumentar a atividade do complexo microprocessador. Poderiam ser desenvolvidos ensaios de rastreio de elevado rendimento para identificar compostos que melhorem o processamento de pri-miRNAs em pré-miRNAs, medindo a produção destes últimos como leitura da atividade do DGCR8. Uma vez identificados, esses compostos seriam submetidos a uma análise mais aprofundada para determinar a sua especificidade e mecanismo de ação. Isto envolveria estudos cinéticos para avaliar a forma como estes activadores afectam a taxa de processamento do pri-miRNA, juntamente com estudos de ligação para determinar o modo de interação com o DGCR8, que poderiam incluir técnicas como a ressonância plasmónica de superfície, a calorimetria de titulação isotérmica ou a anisotropia de fluorescência. Além disso, os estudos estruturais utilizando técnicas como a cristalografia de raios X, a crio-EM ou a espetroscopia NMR poderiam fornecer informações sobre a base molecular da interação entre o DGCR8 e os seus activadores. Esta informação seria inestimável para compreender como estes compostos aumentam a atividade do DGCR8 e poderia potencialmente orientar a conceção racional de activadores mais potentes e selectivos.