DDX41阻害剤

エノキサシンはフルオロキノロン系抗生物質の一種で、DDX41の直接阻害剤として作用します。ATP結合部位に結合することで、ヘリカーゼ機能に不可欠なDDX41のATPアーゼ活性を阻害します。この直接的な阻害により、DDX41によるRNA二重らせんの巻き戻しが妨げられ、その結果、そのRNA認識機能および免疫シグナル伝達機能が抑制されます。エノキサシンのDDX41に対する特異的な干渉は、DDX41によって媒介される自然免疫応答を調節する標的阻害剤としての可能性を強調しています。

6-アザウリジンは、ピリミジンアナログであり、RIG-I-MAVSシグナル伝達軸に影響を与えることで、DDX41のインヒビターとして間接的に作用する。イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ（IMPDH）の酵素活性を阻害し、グアノシンヌクレオチドの合成を妨げる。グアノシンレベルの低下により、RIG-Iを介したウイルスRNAの検出が阻害され、DDX41のような下流エフェクターの活性化が低下する。

PDK1阻害剤であるBX-795は、mTORC1シグナル伝達経路に影響を与えることで、間接的にDDX41の阻害剤として作用する。PDK1を阻害することで、AKTのリン酸化と下流のmTORC1活性化を阻害する。mTORC1の下流にあるDDX41は、mTORC1シグナル伝達が阻害されることで発現が低下する。

LY294002は、PI3K/AKTシグナル伝達経路を標的とすることで間接的にCUL-4Aを阻害する。PI3K阻害剤として、CUL-4Aを含む下流のエフェクターを調節する。PI3K/AKT経路を遮断することで、LY294002はCUL-4Aの安定性と活性に影響を与え、基質のユビキチン化とそれに続く細胞応答の変化を引き起こす。

NSC 697923は低分子化合物であり、cGAS-STINGシグナル伝達軸に影響を与えることで、DDX41の作用を間接的に阻害します。cGASの下流エフェクターであるTBK1を阻害し、STINGのリン酸化と下流のシグナル伝達イベントを阻止します。

免疫調節剤であるレフルノミドは、DHODH-IRF3シグナル軸に影響を与えることで、DDX41の作用を間接的に阻害します。DHODHを阻害することで、デノボピリミジン合成を妨げ、IRF3のリン酸化を減少させます。DHODH-IRF3シグナル伝達軸の障害により、DDX41の発現が減弱し、免疫シグナル伝達制御に関連する代謝経路を標的とすることで、DDX41活性を調節するユニークなアプローチが可能となります。

PI-103は、PI3KとmTORのデュアル阻害剤であり、PI3K-AKT-mTORC1シグナル伝達軸に影響を与えることで、間接的にDDX41の阻害剤として作用する。PI3Kを阻害することで、AKTのリン酸化と下流のmTORC1の活性化を防ぐ。PI3K-AKT-mTORC1シグナル伝達軸が損なわれると、DDX41の発現が低下する。DDX41は、この経路によって制御されているためである。

p38 MAPK阻害剤であるTAK-715は、p38 MAPKシグナル伝達経路を調節することで、DDX41の作用を間接的に阻害する。p38 MAPKを阻害することで、その下流のシグナル伝達イベントを阻止する。p38 MAPK経路が遮断されると、この経路によって制御されているDDX41の発現が低下する。