CPN reg阻害剤

一般的なCPNレジスト阻害剤としては、Alsterpaullone CAS 237430-03-4、Thapsigargin CAS 67526-95-8、Tunicamycin CAS 11089-65-9、Eeyarestatin I CAS 412960-54-4、Bortezomib CAS 179324-69-7などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

CPNレギュレーターの化学的阻害剤は、CPNレギュレーターが関与する細胞内プロセスの異なる側面を標的とした様々なメカニズムによって、その機能を阻害することができる。アルスターパウロンは、サイクリン依存性キナーゼを標的とすることで、細胞周期の調節を阻害し、その結果、細胞分裂中に高まるタンパク質のフォールディングの必要性を阻害することにより、CPN regを阻害することができる。一方、ツニカマイシンはN-結合型グリコシル化を阻害し、小胞体内にミスフォールディングした糖タンパク質を蓄積させる。この蓄積は、CPN regがそのシャペロン機能にもかかわらず、ミスフォールドタンパク質の量と複雑さの増大のために効率的に管理できない負担を生み出す。

タプシガルギンとシクロピアゾン酸はともに、小胞体/小胞体Ca2+-ATPase（SERCA）ポンプを阻害することにより、小胞体内のカルシウム恒常性を乱す。CPN regの活性がカルシウムレベルに敏感であることを考えると、これらの化学物質による障害は、タンパク質の適切な折り畳みを助けるCPN regの能力を損なう可能性がある。同様に、サルブリナールとグアナベンズは、真核生物の翻訳開始因子2α（eIF2α）のリン酸化状態を延長させ、細胞内のストレス応答を誇張させる。ストレス反応の過負荷は、CPN regの機能的能力を圧倒し、その阻害につながる可能性がある。Eeyarestatin Iは、p97 ATPaseと関連する脱ユビキチン化酵素を阻害することにより、小胞体関連分解（ERAD）経路を破壊する。CPN regはミスフォールディングしたタンパク質を処理するERAD経路と関連しているため、Eeyarestatin Iによる阻害は、リフォールディングを必要とするタンパク質の過剰を引き起こし、CPN regの能力に負担をかけることになる。さらに、プロテアソーム阻害剤であるボルテゾミブとMG-132は、ユビキチン化タンパク質の分解を阻害し、細胞内に蓄積させる。このように分解されるべきタンパク質が蓄積すると、タンパク質のフォールディングを補助するためにCPNレジストへの要求が高まり、注意を要するタンパク質の量が膨大になるため、CPNレジストの阻害につながる可能性がある。最後に、ピフィトリンμとゲルダナマイシンは、それぞれ分子シャペロンHSP70とHSP90を阻害する。これらのシャペロンはCPN regと協力してタンパク質のフォールディングを管理するため、これらのシャペロンが阻害されると、CPN regが管理するはずのミスフォールディングタンパク質のプールが増加し、細胞のプロテオスタシスを維持するCPN regの能力が間接的に損なわれる。