cGKI α アクチベーター

一般的なcGKIα活性化剤には、cGKIα阻害剤-細胞透過性DT-3、8-(4-クロロフェニルチオ)グアノシン3',5'-シクロモノフォスフェートナトリウム塩CAS 51239-26-0、グアノシン-3′,5′-シクロモノフォスフェート、8-(2-アミノフェニルチオ)-S ナトリウム塩 CAS 144509-87-5、グアノシン 3′,5′-環状一リン酸、β-フェニル-1,N2-エテノ-8-ブロモ-、ナトリウム塩 CAS 144510-04-3、および Sp-8-pCPT-環状 GMPS ナトリウム CAS 160385-87-5。

cGKIαの化学的活性化剤は、さまざまなメカニズムを介して細胞内の環状グアノシン一リン酸（cGMP）のレベルを増加させ、その結果、cGKIαが活性化されます。ニトログリセリンとニトロプルシドナトリウムは一酸化窒素（NO）を放出します。この一酸化窒素が可溶性グアニル酸シクラーゼ（sGC）を刺激し、cGKIαの直接的な活性化因子であるcGMPを生成します。YC-1はsGCのNOに対する感受性を高め、それによりNOによる刺激でcGMPの産生が増幅される。BAY 41-2272とBAY 41-8543は、体内に自然に存在するNOに対するsGCの反応性を高め、結果的にcGMPのレベルを上昇させる。BAY 60-2770 は、NO依存経路とは異なり、sGCを直接活性化することでcGMPを生成します。

さらに、cGMPの分解を阻害することでcGKIαが活性化されます。バルデナフィル、シルデナフィル、タダラフィルは、cGMPの分解を担う酵素であるホスホジエステラーゼ5（PDE5）を阻害します。 PDE5の阻害により細胞内のcGMP濃度が上昇し、cGKIαの活性化が促進されます。 これら以外にも、ナトリウム利尿ペプチドがそれぞれの受容体に結合することによってもcGKIαの活性化が促進されます。心房性ナトリウム利尿ペプチド（ANP）はナトリウム利尿ペプチド受容体Aに結合し、C型ナトリウム利尿ペプチド（CNP）はナトリウム利尿ペプチド受容体Bに結合します。これらの受容体は、細胞内ドメインの一部としてグアニル酸シクラーゼ活性を有しています。これらの受容体は結合すると、GTPをcGMPに変換する触媒作用を促し、これによりさらにcGKIαの活性が刺激されます。リオシグアトは、sGCをNOに対して感受性にするだけでなく、酵素を直接刺激してcGMP合成を増加させ、cGKIαを活性化させるという点で際立っている。これらの多様な化学的相互作用はすべて、cGMPの生成と増加という共通経路に集約され、cGKIαの活性化に不可欠である。