cGKI α 활성제

일반적인 cGKIα 활성제에는 cGKIα 억제제-세포 투과성 DT-3, 8-(4-클로로페닐티오)구아노신 3',5'-사이클릭 모노포스페이트 나트륨 염 CAS 51239-26-0, 구아노신-3′,5′-사이클릭 모노포스페이트 등이 포함되지만 이에 국한되지 않습니다, 8-(2- 아미노페닐티오)-나트륨염 CAS 144509-87-5, 구아노신 3′,5′-사이클릭 모노포스페이트, β-페닐-1,N2-에테노-8-브로모-, 나트륨염 CAS 144510-04-3 및 Sp-8-pCPT-사이클릭 GMPS 나트륨 CAS 160385-87-5.

cGKIα의 화학적 활성화제는 다양한 메커니즘을 통해 작용하여 세포 내 사이클릭 구아노신 모노포스페이트(cGMP)의 수준을 높이고, 이는 다시 cGKIα의 활성화로 이어집니다. 니트로글리세린과 니트로프루사이드 나트륨은 산화질소(NO)를 방출하여 수용성 구아닐레이트 사이클라제(sGC)를 자극하여 cGKIα의 직접 활성화제인 cGMP를 생성합니다. YC-1은 NO에 대한 sGC의 민감도를 향상시켜 NO 자극 시 cGMP 생성을 증폭시킵니다. BAY 41-2272와 BAY 41-8543은 시스템에 자연적으로 존재하는 NO에 대한 sGC의 반응성을 증가시켜 결과적으로 cGMP 수준을 높입니다. BAY 60-2770은 sGC를 직접 활성화하여 NO 의존적 경로에서 벗어나 NO와 독립적으로 cGMP를 생성합니다.

또한, cGKIα의 활성화는 cGMP 분해를 억제함으로써 이루어집니다. 바데나필, 실데나필, 타다라필은 cGMP 분해를 담당하는 효소인 포스포디에스테라아제 5형(PDE5)을 억제합니다. PDE5를 억제하면 cGMP의 세포 내 농도가 높아져 cGKIα의 활성화가 촉진됩니다. 이 외에도 나트륨 이뇨 펩타이드가 각각의 수용체에 결합함으로써 cGKIα 활성화가 촉진됩니다. 심방 나트륨이뇨펩타이드(ANP)는 나트륨이뇨펩타이드 수용체 A에 결합하고, C형 나트륨이뇨펩타이드(CNP)는 세포 내 도메인의 일부로 구닐레이트 시클라제 활성을 갖는 나트륨이뇨펩타이드 수용체 B와 결합합니다. 이 수용체가 결합하면 GTP가 cGMP로 전환되는 것을 촉매하여 cGKIα의 활성을 더욱 자극합니다. 리오시구아트는 sGC를 NO에 민감하게 만들 뿐만 아니라 효소를 직접 자극하여 cGMP 합성을 증가시키고 이후 cGKIα의 활성화를 유도할 수 있다는 점에서 주목할 만합니다. 이러한 다양한 화학적 상호작용은 모두 cGKIα의 활성화에 중추적인 역할을 하는 cGMP 생성 및 상승이라는 공통 경로로 수렴됩니다.