Cbl-3阻害剤

一般的なCbl-3阻害剤としては、イマチニブCAS 152459-95-5、ダサチニブCAS 302962-49-8、ニロチニブCAS 641571-10-0、AP 24534 CAS 943319-70-8、ソラフェニブCAS 284461-73-0が挙げられるが、これらに限定されない。

Cbl-3の化学的阻害剤は、E3ユビキチン・タンパク 質リガーゼとしての役割に重要なシグナル伝達経路と酵素活 性を阻害することによって機能する。イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、ポナチニブ、ボスチニブはチロシンキナーゼ阻害剤であり、通常Cbl-3によって認識されユビキチン化されるタンパク質のリン酸化を阻害することができる。イマチニブやニロチニブによるABLキナーゼの阻害、ダサチニブやボスチニブによるSrcファミリーキナーゼの阻害は、Cbl-3の完全な活性化に必要なリン酸化依存性のシグナル伝達事象を無効にする。同様に、ポナチニブの広範なキナーゼ阻害作用には、細胞内シグナル伝達におけるCbl-3のリクルートと適切な機能に不可欠なABLも含まれる。

マルチターゲット受容体チロシンキナーゼ阻害剤であるソラフェニブとスニチニブは、Cbl-3がその一部であるリン酸化カスケードを破壊することができる。これらのキナーゼを阻害することにより、これらの阻害剤はCbl-3にとって活性のあるリン酸化基質の利用可能性を制限し、ユビキチン化活性を低下させることができる。エルロチニブとゲフィチニブは、Cbl-3の基質として知られる上皮成長因子受容体（EGFR）を特異的に阻害し、Cbl-3が介在する受容体の内在化と分解プロセスを阻害する。EGFRの活性化を阻害することにより、エルロチニブとゲフィチニブは、間接的にCbl-3がこの受容体をユビキチン化し、ターンオーバーを制御する能力を損なう。ラパチニブは、この阻害効果をEGFRだけでなくHER2にも拡大し、Cbl-3の基質受容体に対する阻害の範囲をさらに広げている。バンデタニブによるVEGFR、EGFR、RETの阻害は、Cbl-3が介在するこれらのキナーゼのユビキチン化を減少させ、受容体のターンオーバーとダウンレギュレーションをCbl-3に依存するシグナル伝達経路を混乱させる。最後に、クリゾチニブはc-MetとALKを阻害することにより、これらのキナーゼとCbl-3との相互作用を変化させ、Cbl-3が標的とする受容体のユビキチン化と分解を損なう可能性がある。