CARD14阻害剤

一般的なCARD14阻害剤としては、BMS 582949 CAS 623152-17-0、BAY 11-7082 CAS 19542-67-7、IKK 16 CAS 1186195-62-9、IMD 0354 CAS 978-62-1、Ruxolitinib CAS 941678-49-5が挙げられるが、これらに限定されない。

CARD14の化学的阻害剤は、CARD14の機能に不可欠なシグナル伝達経路の様々な成分を標的とする。GSK'963は、CARD14シグナル伝達カスケードの上流キナーゼであるRIPK2を直接阻害する。RIPK2を阻害することにより、GSK'963はCARD14の下流で働く転写因子であるNF-kB活性を効果的にダウンレギュレートする。NF-kBはCARD14が影響を及ぼすことが知られている炎症反応の伝播に重要であるため、このNF-kB活性の抑制はCARD14の阻害につながる。同様に、PF-06700841は、TYK2を阻害することにより、CARD14を活性化しうる炎症性サイトカインシグナル伝達に関与するもう一つのキナーゼに対処し、その機能的阻害をもたらす。BMS-582949は、p38 MAPKを阻害することによって作用し、このキナーゼが抑制されると、CARD14によって媒介されるNF-kBの活性化が抑制される。

Bay 11-7082とIMD-0354はともに、CARD14の機能性に不可欠なNF-kB活性化経路の異なる構成要素を標的としている。Bay 11-7082は、NF-kBの活性化に必要なIκBαのリン酸化を阻害する。IMD-0354は、NF-κBを活性化するIKK複合体内の重要なキナーゼであるIKKβを特異的に阻害する。IκBαのリン酸化とそれに続く分解を阻害することで、これらの阻害剤はNF-κBの核へのトランスロケーションを阻止し、その結果、炎症におけるCARD14の役割に寄与する遺伝子の転写を阻害する。表中のもう一つの阻害剤であるIKK-16は、IKK複合体を阻害することで同様のメカニズムを共有し、CARD14の機能抑制におけるNF-kB阻害の役割をさらに強調している。TPCA-1のIKK-2阻害は、NF-kBの活性化も阻害することから、NF-kB経路を標的とすることがCARD14を阻害するための有効な戦略であるという、これらの化学阻害剤に共通するテーマが示されている。ルキソリチニブ（Ruxolitinib）とCP-690550（Tofacitinib）はそれぞれ、サイトカインシグナル伝達に関与するヤヌスキナーゼファミリーの酵素であるJAK1/2とJAK3を阻害し、間接的にCARD14活性に影響を与える。Go6976のPKC阻害はCARD14によるNF-kBの活性化を抑制し、JSH-23はNF-kBの核内移行を直接阻害し、CARD14シグナルに応答するNF-kB依存性遺伝子転写を確実に抑制する。これらの阻害剤は総じて、CARD14を機能的に阻害するために、NF-κBおよび関連キナーゼの活性化を阻害することに戦略的に重点を置いていることを示している。