CALR4阻害剤

一般的なCALR4阻害剤には、エチレングリコールCAS 107-21-1、ボルテゾミブCAS 179324-69-7、タプシガリンCAS 6752 6-95-8、MG-132 [Z-Leu-Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6、およびTunicamycin CAS 11089-65-9。

CALR4阻害剤は、標的タンパク質であるカルレティキュリン4（CALR4）に影響を及ぼす多様な化合物からなる。CALR4は主に小胞体膜に局在する多機能タンパク質であり、重要な細胞内プロセスを制御している。その主要な機能の一つはカルシウムイオン結合活性であり、細胞のカルシウム恒常性の維持に寄与している。このカルシウムイオンとの相互作用は、シグナル伝達、タンパク質のフォールディング、ERの品質管理機構など、様々な細胞プロセスにとって極めて重要である。この化学クラスの阻害剤は、様々なメカニズムでCALR4に作用し、その正常な機能を破壊し、細胞内に結果をもたらす。例えば、エチレングリコールやオキサリルクロライドのような化合物は、CALR4のカルシウムイオン結合活性を直接阻害し、細胞内のカルシウムイオンの微妙なバランスを崩す。この干渉は、細胞のカルシウム恒常性維持におけるCALR4の役割を妨げるだけでなく、小胞体内のタンパク質フォールディング過程への関与にも影響を及ぼす。その結果、タンパク質のフォールディングダイナミクスの変化により、細胞内タンパク質の完全性が損なわれ、細胞の恒常性の乱れにつながる可能性がある。

さらに、ボルテゾミブやMG-132のような間接的阻害剤は、CALR4に関連するユビキチン依存性小胞体関連分解（ERAD）経路を標的とする。これらの化合物は、小胞体ストレスに関連する特定の細胞プロセスを調節し、小胞体内のミスフォールドタンパク質の分解に影響を与える。ユビキチン・プロテアソーム系を阻害することにより、これらの阻害剤は間接的にCALR4に影響を与える。このような調節は、ER内でのCALR4の機能に影響を与えるだけでなく、タンパク質のフォールディングと分解に関わる細胞内プロセスの相互関連性を浮き彫りにする。タプシガルギン、ルテニウムレッド、ツニカマイシンなどの阻害剤は、この化学クラスで採用されている間接的な戦略をさらに示している。例えば、タプシガルギンは細胞内のカルシウムレベルを調節し、カルシウムイオン結合活性に影響を与えることで間接的にCALR4に影響を与える。このカルシウムシグナル伝達カスケードの変化は、タンパク質のフォールディングプロセスに下流で影響を及ぼし、小胞体環境を破壊し、CALR4の機能を阻害する。ルテニウムレッドも同様にカルシウムイオンのホメオスタシスを調節し、細胞内のイオンの動態とCALR4の機能との間に複雑な関係があることを示している。ツニカマイシンは、N-グリコシル化に影響を与えることにより、小胞体ストレスを通して間接的にCALR4に影響を与え、タンパク質のフォールディングと小胞体膜の完全性の両方に影響を与える。