β-1,4-Gal-T4阻害剤

一般的なβ-1,4-Gal-T4阻害剤には、ウリジン5'-二リン酸ナトリウム塩 CAS 21931-53-3、2-デオキシ-D-グルコース CAS 154-17-6、PD 9805 9 CAS 167869-21-8、MG-132 [Z-Leu-Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6、およびカスタノスペルミン CAS 79831-76-8。

β-1,4-ガラクトース転移酵素4（β-1,4-Gal-T4）の化学的阻害剤は、様々な生化学的メカニズムを通して酵素の機能を阻害する。UDPは競合的阻害剤として機能し、β-1,4-Gal-T4の活性部位に関与し、その天然の基質との結合を妨げる。これは、通常の触媒過程を阻害することにより、酵素の糖転移酵素活性を効果的に低下させる。同様に、2-デオキシ-D-グルコースは基質アナログとして働き、通常の糖の代わりに糖タンパク質に取り込まれる。この取り込みは、酵素が意図した基質を正しく認識し処理する能力を阻害する。別の面では、PD98059はMAPK/ERKシグナル伝達経路を標的とし、このシグナル伝達経路はβ-1,4-Gal-T4に対して調節作用を持つため、間接的に酵素の活性を低下させる。プロテアソーム阻害剤であるMG132は、ミスフォールディングした糖タンパク質の蓄積を引き起こし、細胞のタンパク質フォールディング機構を飽和させ、β-1,4-Gal-T4の機能に必要な正しくフォールディングされた基質の利用可能性を低下させる。

さらに、カスタノスペルミンとスワインソニンのような阻害剤は、それぞれグルコシダーゼとマンノシダーゼIIを阻害することによって糖タンパク質のプロセッシングを妨害する。この酵素は糖タンパク質の適切なフォールディングとトリミングに必要な酵素であり、β-1,4-Gal-T4はこの酵素によって修飾される。このような阻害は、適切に処理された基質の不足による酵素活性の低下をもたらす。ノジリマイシンおよびその誘導体であるデオキシノジリマイシンは、それぞれヘキソサミニダーゼおよびグルコシダーゼを標的とし、酵素の注意を引くために正しい基質と競合する不適切に処理された糖タンパク質の過剰をもたらす。キフネンシンによるマンノシダーゼIの阻害もまた、β-1,4-Gal-T4の作用に適さない不適切に処理された糖タンパク質をもたらす。ブレフェルジンAは、β-1,4-Gal-T4が局在し作用するゴルジ体の構造と機能を破壊し、糖タンパク質を修飾する酵素の能力を著しく損なう。最後に、ツニカマイシンと1-デオキシマンノジリマイシンは、それぞれN-結合型グリコシル化の形成を阻止し、マンノシダーゼIを阻害する。そうすることによって、β-1,4-Gal-T4の基質となる糖タンパク質が正しい形で生成されないか、適切に処理されないようにし、酵素の機能を全体的に阻害するのである。