ARA55阻害剤

一般的なARA55阻害剤としては、Bisindolylmaleimide I (GF 109203X) CAS 133052-90-1、LY 294002 CAS 154447-36-6、U-0126 CAS 109511-58-2、SB 203580 CAS 152121-47-6およびSP600125 CAS 129-56-6が挙げられるが、これらに限定されない。

ARA55の化学的阻害剤は様々なメカニズムで作用し、このタンパク質の機能的活性を停止させる。Bisindolylmaleimideは、ARA55の活性に影響を与えるシグナル伝達経路の重要な酵素であるプロテインキナーゼCを標的とする。PKCを阻害することにより、ビシンドリルマレイミドはARA55のリン酸化を減少させ、その機能を減衰させる。同様に、LY294002は、ARA55が関与する経路の上流制御因子であるホスホイノシチド3-キナーゼを阻害する。この阻害により、ARA55の活性化が減少する。U0126は、ARA55が相互作用するMAPK/ERK経路の酵素であるMEK1/2を標的とすることで、異なるアプローチをとる。U0126によるMEKの阻害は、ERKを介したARA55のリン酸化を抑制する。SB203580とSP600125は、それぞれp38 MAPKとJNKを阻害するが、これらは両方ともリン酸化を介してARA55を制御できるキナーゼである。これらの阻害はリン酸化の減少をもたらし、結果としてARA55の活性を低下させる。

さらに、ゲフィチニブはEGFRチロシンキナーゼを標的としており、このチロシンキナーゼが活性化されると、ARA55が関与するいくつかの下流経路が開始される。EGFRのリン酸化を阻止することにより、ゲフィチニブは間接的にARA55のリン酸化状態を低下させる。マルチキナーゼ阻害剤であるソラフェニブは、ARA55活性に関連するRAF/MEK/ERK経路などに影響を及ぼす。したがって、ソラフェニブによる阻害はARA55活性の低下をもたらす。BCR-ABLチロシンキナーゼを阻害するイマチニブもまた、ARA55のリン酸化状態に影響を及ぼし、活性の低下につながる。トリシリビンとラパマイシンは、さらに下流で作用する。トリシリビンは、ARA55を制御する経路に関与するキナーゼであるAKTを阻害し、ラパマイシンは、ARA55活性に影響を与える細胞増殖とタンパク質合成の中心的な制御因子であるmTORを阻害する。WZ4003とスニチニブは、それぞれNUAKキナーゼと複数の受容体チロシンキナーゼを標的とし、どちらもARA55のリン酸化と機能に影響を与える。これらの多様だが特異的な阻害作用を通して、化学的阻害剤は総体的にARA55活性の調節に寄与している。