APOBEC4阻害剤

一般的なAPOBEC4阻害剤には、Quinomycin A CAS 512-64-1、Aurintricarboxylic Acid CAS 4431-00-9、2-Chloro -2′-デオキシアデノシン CAS 4291-63-8、GW6471 CAS 880635-03-0、およびテノホビル CAS 147127-20-6。

APOBEC4の化学的阻害剤は、核酸に結合して編集する能力を阻害する様々なメカニズムで機能する。キノキサリン系抗生物質であるエキノマイシンは、DNA鎖内にインターカレートすることによって作用し、APOBEC4が一本鎖DNA基質にアクセスするのを妨害し、それによってデアミナーゼ活性を阻害する。同様に、核酸結合タンパク質を阻害することで知られるオーリントリカルボン酸は、APOBEC4がRNAとDNAの両方の基質と相互作用するのを妨げ、その編集機能を阻害する。さらに、クラドリビンやスタブジンなどのヌクレオシドアナログはDNAに取り込まれる可能性があり、APOBEC4の基質認識を直接阻害するか、あるいは天然のヌクレオチドと結合部位を競合させることにより、編集プロセスを阻害する。もう一つのヌクレオチドアナログであるテノホビルは、DNA鎖とRNA鎖の両方に組み込むことができ、基質の構造を変化させることによってAPOBEC4に同様の阻害作用を及ぼすと考えられる。

APOBEC4の活性に影響を与える細胞環境や生化学的経路に影響を与えることで、さらなる化学的阻害剤も作用する。PPARαアンタゴニストであるGW6471は、様々なタンパク質や酵素の発現レベルを変化させ、APOBEC4が機能するのに必要な基質や補因子の利用可能性を低下させる可能性がある。レフルノミドはピリミジン合成に影響し、APOBEC4の核酸編集活性に不可欠なピリミジンヌクレオチドのプールを減少させる可能性がある。ZebularineとCordycepinはどちらもヌクレオシドアナログで、核酸に取り込まれることでAPOBEC4を阻害し、酵素の脱アミノ化活性を阻害したり、RNAプロセシングを阻害したりする可能性がある。最後に、ピラゾフリンはオロチジン-5'-リン酸脱炭酸酵素を阻害するため、APOBEC4の核酸編集機能に不可欠なヌクレオチドの利用可能性が低下する。