20S Proteasome α4 アクチベーター

一般的な20Sプロテアソームα4活性化剤には、カルフィルゾミブCAS 868540-17-4、MG-132 [Z-Leu-Leu-Leu-CHO] CAS 133407- -82-6、エポキシコニシン CAS 134381-21-8、ラクタシスチン CAS 133343-34-7、ONX 0914 CAS 960374-59-8 に限定されない。

プロテアソームα4（PSMA4またはα4型プロテアソームサブユニットとしても知られている）は、20Sプロテアソームコア複合体の一部である。20Sプロテアソームα4活性化物質とは、20Sプロテアソーム複合体内のα4サブユニットの活性を調節する多様な化合物のセットを指す。20Sプロテアソームはプロテアソーム複合体の中心的な構成要素であり、ほとんどの細胞内タンパク質の分解を担うユビキチン・プロテアソームシステムにおいて重要な役割を果たしている。このシステムは、タンパク質のターンオーバーを制御し、傷ついたタンパク質やミスフォールディングしたタンパク質を除去することにより、細胞の恒常性を維持するために不可欠である。20Sプロテアソームは4つのリングが積み重なった円筒形の構造をしており、それぞれが7つの異なるサブユニットを含んでいる。α4サブユニットは、20Sプロテアソームの外側のリングを形成する7つのαサブユニットの一つであり、これらのαリングは主に、βサブユニットが形成する内側の触媒室へのアクセスを制御する調節成分として機能している。αサブユニット自体はタンパク質分解に直接関与しないが、その適切な機能はプロテアソーム活性の制御に不可欠である。

20Sプロテアソームα4サブユニットの活性化因子は様々なメカニズムで働く。直接活性化因子はα4サブユニットに結合し、構造を通じて伝播する構造変化を誘導し、プロテアソームの活性を変化させる。その結果、プロテアソームの活性が変化し、触媒コアへの基質の侵入を制御するゲートが開き、タンパク質の分解速度が増加する。間接活性化因子は、α4サブユニットをコードするPSMA7遺伝子の発現を亢進させ、このサブユニットの合成を増加させ、プロテアソームの組み立てと活性を上昇させる可能性がある。あるいは、間接的活性化因子は、α4サブユニットを分解から安定化させるか、プロテアソーム活性に影響を与える他の制御タンパク質との相互作用を調節することによって作用する。