TMX3 Inibitori

I comuni inibitori di TMX3 includono, ma non solo, la tunicamicina CAS 11089-65-9, la brefeldina A CAS 20350-15-6, l'eisarestatina I CAS 412960-54-4, l'MG-132 [Z-Leu- Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6 e l'E-64 CAS 66701-25-5.

Gli inibitori chimici di TMX3 funzionano attraverso vari meccanismi per interrompere il ruolo della proteina nel reticolo endoplasmatico (ER). La tunicamicina inibisce le fasi iniziali della glicosilazione N-linked, un processo essenziale per il corretto ripiegamento e la funzione di molte proteine dell'ER, tra cui TMX3, bloccando la formazione di oligosaccaridi legati al dolicolo. Di conseguenza, questa inibizione può compromettere la capacità di TMX3 di ripiegare e maturare correttamente le glicoproteine. La brefeldina A indirizza il traffico dall'ER al Golgi inibendo il fattore di ADP-ribosilazione, che è cruciale per il traffico e la localizzazione funzionale di proteine ER come TMX3. L'interruzione di questa via può portare a un blocco funzionale di TMX3, che può localizzarsi in modo improprio o non maturare. Eeyarestatin I e DBeQ hanno entrambi come bersaglio i componenti coinvolti nella degradazione associata all'ER (ERAD): il primo inibisce la p97 ATPasi e le deubiquitinasi associate, mentre il secondo è un inibitore selettivo della p97. Questi inibitori possono provocare l'accumulo di proteine mal ripiegate, che a loro volta possono sovraccaricare la capacità di ripiegamento di TMX3 all'interno dell'ER.

A disturbare ulteriormente l'attività di chaperone di TMX3 sono le sostanze chimiche che interferiscono con l'omeostasi del calcio nell'ER. L'acido ciclopiazonico e la tapsigargina inibiscono entrambi la Ca2+-ATPasi del reticolo sarcoplasmatico/endoplasmatico (SERCA), determinando un'alterazione dei livelli di calcio, che può avere un forte impatto sull'ambiente di ripiegamento di TMX3. Anche il rosso di rutenio e la BAPTA, bloccando i canali del calcio e chelando il calcio intracellulare, interrompono le funzioni calcio-dipendenti di TMX3. MG132 introduce uno stress nell'ER inibendo i proteasomi, il che porta all'accumulo di proteine e può sovraccaricare il meccanismo di ripiegamento delle proteine, compresa l'attività di TMX3. L'inibizione delle proteasi cisteiniche da parte di E-64 influisce indirettamente su TMX3 contribuendo allo stress dell'ER, che ostacola l'ambiente di ripiegamento della proteina. Infine, Ceapin-A7 ed Exo1 inibiscono indirettamente TMX3 influenzando i processi a monte; Ceapin-A7 inibisce la segnalazione di ATF6α, un regolatore chiave della risposta allo stress ER, ed Exo1 interrompe l'esportazione ER di proteine specifiche, portando potenzialmente a un ambiente che sfida la capacità di ripiegamento proteico di TMX3.