TMX3 Inhibitoren

Gängige TMX3 Inhibitors sind unter underem Tunicamycin CAS 11089-65-9, Brefeldin A CAS 20350-15-6, Eeyarestatin I CAS 412960-54-4, MG-132 [Z-Leu- Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6 und E-64 CAS 66701-25-5.

Chemische Inhibitoren von TMX3 wirken über verschiedene Mechanismen und stören die Rolle des Proteins im endoplasmatischen Retikulum (ER). Tunicamycin hemmt die ersten Schritte der N-gebundenen Glykosylierung, ein Prozess, der für die ordnungsgemäße Faltung und Funktion vieler ER-Proteine, einschließlich TMX3, von wesentlicher Bedeutung ist, indem es die Bildung von dolichol-gebundenen Oligosacchariden blockiert. Folglich kann diese Hemmung die Fähigkeit von TMX3 beeinträchtigen, Glykoproteine ordnungsgemäß zu falten und zu reifen. Brefeldin A hemmt den ADP-Ribosylierungsfaktor, der für den Transport und die funktionelle Lokalisierung von ER-Proteinen wie TMX3 von entscheidender Bedeutung ist, und wirkt so auf den ER-Golgi-Traffic ein. Die Unterbrechung dieses Weges kann zu einer funktionellen Blockade von TMX3 führen, da es möglicherweise nicht mehr richtig lokalisiert wird oder nicht mehr reifen kann. Eeyarestatin I und DBeQ zielen beide auf Komponenten ab, die am ER-assoziierten Abbau (ERAD) beteiligt sind, wobei ersterer die p97-ATPase und damit verbundene Deubiquitinasen hemmt und letzterer ein selektiver Inhibitor von p97 ist. Diese Inhibitoren können zu einer Anhäufung fehlgefalteter Proteine führen, die wiederum die Faltungskapazität von TMX3 im ER überlasten können.

Chemikalien, die die Kalziumhomöostase des ER stören, beeinträchtigen die Chaperonaktivität von TMX3 zusätzlich. Cyclopiazonsäure und Thapsigargin hemmen beide die Ca2+-ATPase des sarkoplasmatischen/endoplasmatischen Retikulums (SERCA), was zu veränderten Kalziumspiegeln führt, die die Faltungsumgebung von TMX3 stark beeinträchtigen können. Rutheniumrot und BAPTA blockieren Kalziumkanäle bzw. chelatieren intrazelluläres Kalzium und stören damit die kalziumabhängigen Funktionen von TMX3. MG132 setzt das ER unter Stress, indem es die Proteasomen hemmt, was zu einer Proteinakkumulation führt und die Proteinfaltungsmaschinerie, einschließlich der Aktivität von TMX3, überfordern kann. Die Hemmung von Cysteinproteasen durch E-64 wirkt sich indirekt auf TMX3 aus, indem es zu ER-Stress beiträgt, der die Faltungsumgebung des Proteins beeinträchtigt. Ceapin-A7 und Exo1 schließlich hemmen TMX3 indirekt, indem sie sich auf vorgelagerte Prozesse auswirken; Ceapin-A7 hemmt die ATF6α-Signalgebung, einen wichtigen Regulator der ER-Stressreaktion, und Exo1 stört den ER-Export bestimmter Proteine, was möglicherweise zu einer Umgebung führt, die die Proteinfaltungsfähigkeit von TMX3 beeinträchtigt.